Das Versprechen genbasierter Therapien für zystische Fibrose enthüllen: Die wichtigsten Höhepunkte des wissenschaftlichen Symposiums der EE 2023

von Chandra Ghose, PhD, wissenschaftlicher Leiter von EE

Im Dezember 2023 veranstaltete Emily's Entourage (EE) ein wissenschaftliches Symposium mit dem Titel The Promise of Gene-Based Therapies for Cystic Fibrosis (CF) im Quorum im University City Science Center in Philadelphia, PA. Das Symposium brachte führende Köpfe (über 34 Redner und 86 Teilnehmer aus 13 Ländern) aus der Mukoviszidose-Wissenschaft, der Industrie und der FDA zusammen, um sich offen auszutauschen, Herausforderungen anzusprechen und gemeinsam Lösungen und strategische, beschleunigte Wege zu entwickeln.

Genbasierte oder genetische Therapien sind Medikamente, die entwickelt werden, um den zugrundeliegenden Gendefekt bei Mukoviszidose zu beheben und funktionelle Kopien des CFTR-Proteins (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) herzustellen.¹. Es gibt eine Reihe von gentechnischen Therapien, darunter die Botenstoff- (mRNA-) Therapie, die Gentherapie und das Gene Editing. Auch wenn jeder Ansatz anders ist, so haben sie doch gemeinsam, dass sie potenziell allen Menschen mit Mukoviszidose zugute kommen könnten, auch den letzten 10% der Menschen mit Mukoviszidose, die von den derzeit verfügbaren CFTR-Modulator-Therapien nicht profitieren. Einige gentechnische Therapien könnten auch zu Heilungstherapien führen. Wir glauben, dass genbasierte Therapien ein unglaubliches Versprechen für die Zukunft der CF-Behandlung darstellen. 

Das Symposium war in sieben Sitzungen unterteilt, die sich über anderthalb Tage erstreckten und ein sorgfältig ausgewähltes Programm von Vorträgen und Diskussionsrunden umfassten mit dem Ziel, die Herausforderungen bei der Entwicklung von Gentherapien für Mukoviszidose zu bewältigen. An den Sitzungen nahmen führende Persönlichkeiten und Pioniere der Arzneimittelforschung und -entwicklung teil, darunter der diesjährige Nobelpreisträger Drew Weissman, MD, PhD, University of Pennsylvania, der über seine Arbeit an der Entwicklung von Lipid-Nanopartikeln berichtete, die mRNA in die Lunge bringen können. 

Die folgenden Highlights fassen die wichtigsten Erkenntnisse des Symposiums zusammen.

Sitzung 1: Die Macht vergangener Erfolge und zukünftiger Versprechen

Unsere Untersuchung begann mit einem tiefen Einblick in die Entwicklung von CFTR-Modulatoren, einer Klasse von Medikamenten, die das defekte CFTR-Protein korrigieren. Mehrere CFTR-Modulatoren wurden von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Menschen mit bestimmten CF-Mutationen zugelassen. CFTR-Modulatoren stellen einen grundlegenden Wandel in der CF-Behandlungslandschaft dar; sie wurden jedoch noch nicht entwickelt, um die endgültigen 10% von CF-Patienten mit ungeeigneten genetischen Mutationen zu erreichen.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, begann die Sitzung mit einer Untersuchung der Fortschritte bei der Entwicklung von CFTR-Modulatoren vom Labor bis zum Patientenbett. 

Im weiteren Verlauf der Sitzung wurde deutlich, dass gentechnische Therapien für Mukoviszidose nicht nur ein Schlagwort oder ein Hirngespinst sind, sondern Realität. Dies ist Vertex Pharmaceuticals, 4D Molecular Therapeutics und vielen anderen zu verdanken, die Menschen mit Mukoviszidose diese innovativen Therapien in laufenden klinischen Studien zur Verfügung stellen, wie Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health, erläuterte. Egal, ob Sie ein erfahrener Wissenschaftler oder ein neugieriger Neuling sind, die Geschichte der Entwicklung von CFTR-Modulatoren zu verstehen, ist unerlässlich, um die komplexen Zusammenhänge zu verstehen, die bei der Leitung von genbasierten Therapien durch die klinische Entwicklung und schließlich die Zulassung bei Menschen mit Mukoviszidose auftreten.

Bei der Erörterung des Fortschritts der gentechnischen Therapien wurde deutlich, wie vielversprechend diese sind, aber auch wie groß die Herausforderungen sind. Kara Foshay, PhD, Cystic Fibrosis Foundation, erklärte, dass das Endziel einer dauerhaften, systemischen Therapie, die das CFTR-Gen für alle Menschen mit Mukoviszidose reparieren kann, nur schrittweise erreicht werden kann und dass Forschung und frühe klinische Studien wichtige Schritte auf dem Weg dahin sind. 

Sitzung 2: Aufkommende Trends in der RNA-Welt  

Die zweite Sitzung des Symposiums bot einen Sitzplatz in der ersten Reihe für die Arbeit des diesjährigen Nobelpreisträgers Drew Weissman, MD, PhD, der über die Verwendung von Einkomponenten-Lipid-Nanopartikeln sprach, die mRNA in die Lunge bringen können. 

Als Nächstes sprach Fred Van Goor, PhD, Vertex Pharmaceuticals, über die Zusammenarbeit mit Moderna, um deren mRNA-Therapie im Rahmen der laufenden BEACON-CF-Studie Menschen mit Mukoviszidose in den letzten 10% der CF-Gemeinschaft zugänglich zu machen, die nicht von CFTR-Modulatoren profitieren. 

Wissenschaftliche Aktualisierungen und Daten, die während dieser Sitzung von John Lueck, PhD, University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, und Zoya Ignatova, PhD, Universität Hamburg, vorgestellt wurden, spiegeln die neuesten Trends auf dem Gebiet der RNA wider, wobei der Schwerpunkt auf tRNA liegt. Dr. Lueck zeigte, dass eine durch Anticodon-Engineering erzeugte Transfer-RNAs (Ace-tRNA) ist am wirksamsten bei der Behandlung von 75% von Menschen mit Nonsense-Mutationen, was das Potenzial für Dachversuche eröffnen könnte. Dr. Ignatova präsentierte neue Daten zu modifizierten sequenzoptimierten Transfer-RNAs (tRNAs) mit hoher Wirksamkeit, ohne Immunogenität und mit hoher Stabilität in der Zelle - das heißt, sie haben das Potenzial, als therapeutischer Ansatz wirksam, sicher und dauerhaft zu sein. Der Vorteil von tRNAs besteht darin, dass sie im Vergleich zu mRNA stabiler sind und eine geringere Größe haben, so dass sie leichter in Lipid-Nanopartikel (LNPs) verpackt werden können. 

Sitzung 3: Der Heilige Gral - Erfolgreiche Abgabe an die Lunge

Während die Verabreichung an die Lunge nach wie vor der heilige Gral ist, befassten sich die Vorträge in dieser Sitzung mit den nuancierten Herausforderungen und Möglichkeiten im Bereich der Verabreichung sowohl für virale als auch für nicht virale Verabreichungsmechanismen. Bei der Verabreichung geht es darum, einen Wirkstoff tatsächlich an die gewünschte Stelle im Körper zu bringen. Hierfür gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher Ansätze und Formulierungen, darunter Lipid-Nanopartikel, virale Vektoren und extrazelluläre Vesikel. Die Lunge ist nach wie vor eines der letzten Gebiete für die wirksame Verabreichung von Arzneimitteln und erfordert einen umfassenden Ansatz sowohl für virale als auch nicht virale Verabreichungsmechanismen. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, PhD, University of Texas at Austin, und Alexandra S. Piotrowski-Daspit, PhD, University of Michigan, sind beide derzeitige EE-Stipendiaten und sprachen über die Technologien, die sie für eine erfolgreiche Verabreichung an die Lunge entwickeln, nämlich neuartige Lipid-Nanopartikel-Zusammensetzungen. Marc Abrams, PhD, Carbon Biosciences, folgte mit einem Vortrag über die Entwicklung von natürlich vorkommenden Parvovirus-Vektoren, die nicht auf die Leber abzielen, wie z. B. CBN-1100, das nicht wie viele andere Vektoren bevorzugt die Leber befällt. 

Sitzung 4: Gentherapie und Genmanipulation bei seltenen genetischen Krankheiten 

Die Gentherapie stand im Mittelpunkt dieser Sitzung, auf der Wissenschaftler aus der ganzen Welt bahnbrechende Entdeckungen vorstellten, die mit Hilfe der Gentherapie und des Gen-Editierens Heilmittel für genetische Störungen finden. Marianne Carlon, PhD, KU Leuven, und Greg Newby, PhD, John Hopkins University, sprachen über ihre Arbeit mit Gen-Editing-Technologien zur Behandlung von Mukoviszidose und anderen genetischen Störungen. Dr. Ahad Rahim vom University College London sprach über seine einzigartige Partnerschaft mit einer Universität, um die Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C voranzutreiben, ein Entwicklungsmodell, das sich auch auf andere extrem seltene Krankheiten anwenden lässt. Schließlich gaben Smriti Pandey, Harvard University, und Anna Cereseto, PhD, Universität Trient, einen Überblick über die Fortschritte bei CRISPR (kurz für "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") - eine Art von Gen-Editing-Technologie, mit der Forscher die DNA lebender Organismen selektiv verändern - und andere Gen-Editing-Ansätze weisen auf neue Möglichkeiten zur Behandlung dieser genetischen Störungen hin.  

Plenarredner - Jeff Marrazzo: Die Zukunft der Gentherapie

Das Abendessen an Tag 1 begann mit einer Grundsatzrede von Jeff Marrazzo, Mitbegründer und ehemaliger Gründungs-CEO von Spark Therapeutics, Inc. Sein Vortrag gab den Ton für die Veranstaltung an, da er sich mit einer breiten Palette von Themen beschäftigte, von den Herausforderungen der gentechnischen Therapie bis hin zu seiner Vision für die Zukunft der gentechnischen Therapie, wobei er die Rolle der interdisziplinären Zusammenarbeit bei der Lösung komplexer Herausforderungen der Genverabreichung betonte.

Sitzung 5: Medizinische Durchbrüche und therapeutische Innovationen bei Mukoviszidose und darüber hinaus

In dieser Sitzung wurden bemerkenswerte Fortschritte in der medizinischen Forschung vorgestellt, die einen Durchbruch bei der Behandlung und Prävention von Krankheiten wie Herzkrankheiten ermöglichten. Marcus Noyes, MD, NYU Grossman School of Medicine, berichtete über Fortschritte bei der Nutzung künstlicher Intelligenz zur Identifizierung von Transkriptionsfaktoren für die epigenetische Bearbeitung. 

Anschließend stellte Matthew Porteus, MD, PhD, Stanford University, neuartige Interventionen für die Mukoviszidose vor, die die Gesundheitsversorgung revolutionieren und die Ergebnisse für die Patienten verbessern könnten. Kiran Musunuru, MD, PhD, University of Pennsylvania, gab einen Überblick über den aktuellen Stand der klinischen Phase-1-Studie von Verve Therapeutics bei Menschen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die ersten Ergebnisse zeigten ein vielversprechendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, was ermutigend ist für die Fortschritte, die das Gene Editing in der klinischen Entwicklung macht. Er ging auch auf seltene pädiatrische genetische Erkrankungen ein, bei denen es von Vorteil sein könnte, wenn die Versuche zunächst in einer pädiatrischen Population beginnen, bevor die Krankheit schwerwiegend wird, und nicht in einer erwachsenen Population, bei der die Versuche normalerweise beginnen. Der gleiche Ansatz könnte auch bei Mukoviszidose von Vorteil sein, da Kinder mit Mukoviszidose in der Regel eine gesündere Lunge haben, die durch neue Therapien erhalten werden könnte, bevor die Schädigung überhaupt beginnt. 

Sitzungen 6 und 7: Rundtischgespräche - Perspektiven für seltene Gentherapien zur Beschleunigung der Entwicklung von Mukoviszidose-Therapien und Herausforderungen bei klinischen Versuchen für Mukoviszidose-Gentherapien 

Die letzten beiden Sitzungen des Symposiums, die Sitzungen 6 und 7, waren interaktive Rundtischgespräche zu Themen, die für Wissenschaftler, Industrievertreter und vor allem für die FDA von Interesse sind. Der Gedankenaustausch zwischen den Teilnehmern aus verschiedenen Disziplinen trug zu lebhaften Diskussionen über die Entwicklung und den Fortschritt von gentechnischen Therapien zur Behandlung von Mukoviszidose bei. In der Diskussion wurden die Erfolge anerkannt, aber auch die Herausforderungen angesprochen, die auf dem Weg zu gentechnischen Therapien für Menschen mit Mukoviszidose noch zu bewältigen sind. Diskutiert wurden unter anderem Strategien zur Überwindung von Hürden bei der Verabreichung, zur Optimierung von Behandlungsschemata und zur Gewährleistung der langfristigen Sicherheit. 

Prateek Shukla, MD, U.S. FDA, erörterte die Notwendigkeit von mehr Foren zum Austausch von Wissen und Entwicklungen in der präklinischen Forschung sowie in späteren Phasen der klinischen Entwicklung, um den Fortschritt von gentechnischen Therapien für Mukoviszidose und andere genetische Krankheiten zu beschleunigen. Darüber hinaus erörterten die anwesenden Vertreter von Biotech-Unternehmen die Herausforderungen bei der Rekrutierung von Patienten für klinische Studien bei Mukoviszidose, die angesichts der zahlreichen gentechnischen Therapien, die sich bereits in der klinischen Erprobung befinden oder in den kommenden Jahren auf den Markt kommen werden, nur noch schwieriger werden. Die Rolle von realen Daten, Daten zum natürlichen Verlauf und placebokontrollierten Studien wurde ebenfalls diskutiert, mit wichtigen Beiträgen von Sponsoren klinischer Studien, die früher an der klinischen Entwicklung von Medikamenten gegen Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) beteiligt waren. 

Die Vertreter aus der DMD-Branche berichteten über Beispiele aus der Praxis, wie Ärzte und Biotechnologieunternehmen zusammenarbeiten können, um die Herausforderungen zu bewältigen, mit denen Menschen mit seltenen Krankheiten konfrontiert sind. Ilan Ganot, MBA, Solid Biosciences, sprach über den kooperativen Ansatz, den Unternehmen im Bereich Muskeldystrophie gewählt haben, um die Entwicklung von Medikamenten für DMD zu beschleunigen.

Der kollaborative Geist der Rundtischgespräche förderte das Engagement, diese Herausforderungen frontal anzugehen, und förderte das Gefühl der kollektiven Entschlossenheit unter den Teilnehmern sowie eine sinnvolle Zusammenarbeit und offene Diskussionen zwischen den Sponsoren.  

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Das Symposium zeigte die enormen Fortschritte, die in den letzten Jahren bei der Entwicklung gentechnischer Therapien erzielt wurden. Dies ist ein Hoffnungsschimmer für alle Mukoviszidose-Betroffenen - insbesondere für diejenigen in der Endgruppe 10%, die von den bestehenden, auf Mutationen abzielenden Therapien nicht profitieren und immer noch verzweifelt auf Behandlungsmöglichkeiten warten. Die bahnbrechende Arbeit, die auf dem Symposium vorgestellt wurde, hat auch das Potenzial, weit über Mukoviszidose hinaus auf Tausende von genetischen Krankheiten weltweit ausgedehnt zu werden. 

Wir danken den Vorsitzenden des Symposiums und den Mitgliedern des Wissenschaftlichen Beirats von EE, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD, und Batsheva Kerem, PhD, die unter ihrer Leitung das Symposium zu einem solchen Erfolg gemacht haben. Wir möchten auch unseren Sponsoren unseren Dank aussprechen, einschließlich Präsentierende, Dream Team- und Violet-Level-Sponsoren, Viatris, 4D Molekulare Therapeutika, Vertex Pharmaceuticals, Inc., ReCode Therapeutics, Boomer Esiason Foundation, deren Unterstützung es uns ermöglicht hat, dieses Forum zu nutzen, um zu lernen, zusammenzuarbeiten und voranzukommen. Das EE-Team war begeistert von der Gelegenheit, führende Persönlichkeiten von Weltrang auf unserem Symposium zu versammeln, um gemeinsam einen raschen Weg in eine Zukunft zu finden, in der 100% der Mukoviszidose-Gemeinschaft über lebensrettende Therapien verfügen und niemand zurückgelassen wird.

 

Fußnoten