Bewilligte Zuschüsse

Dieses Projekt konzentriert sich auf die Entwicklung und Anwendung von Bakteriophagen zur Bekämpfung von antibiotikaresistenten Erregern bei Mukoviszidose (CF), die durch wiederkehrende, behandlungsresistente Atemwegsinfektionen gekennzeichnet sind. Durch die Erweiterung von Phagensammlungen, die Verbesserung der Wirtsbereiche und die Evaluierung von Antibiotika-Phagen-Kombinationen zielt das Projekt darauf ab, ein robustes therapeutisches Arsenal aufzubauen und die Phagentherapie in die Klinik zu bringen, um antibiotikaresistente Erreger zu bekämpfen, die bei Menschen mit Mukoviszidose weit verbreitet sind.

Das von Dr. Paul McCray geleitete Projekt zielt darauf ab, die Behandlung von Mukoviszidose voranzutreiben, indem der Transport von therapeutischer Fracht durch fortschrittliche AAV-Kapsidvarianten verbessert wird. Das Team versucht, die effizientesten Capside für die Übertragung von Therapien auf menschliche Atemwegsepithelien zu identifizieren und ihre Wirksamkeit zu bewerten. Dieser innovative Ansatz hat das Potenzial, den 10% von Menschen mit Mukoviszidose, die von den bestehenden Therapien nicht profitieren, Heilung zu verschaffen.

In dieser Pilotstudie werden die Auswirkungen einer Kombination zugelassener Therapeutika, die den CFTR-Modulator Trikafta enthalten, auf CFTR-Mutationen getestet, die auf CFTR-Modulatoren allein nicht ansprechen.

Das Projekt zielt darauf ab, eine teilweise humanisierte Maus-Atemwege zu schaffen, um die Effizienz von Genverabreichungsmethoden zu testen. Das Team wird dann dieses System nutzen, um die Fähigkeit zweier spezifischer Wirkstoffe zur Übertragung von Genen auf menschliche Epithelzellen der Atemwege zu bewerten: einen Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektor und einen Lipid-Nanopartikel (LNP), mit dem Ziel, die Präferenzen der Wirkstoffe für bestimmte Zelltypen der menschlichen Atemwege und die Langlebigkeit der Auswirkungen der Genübertragung zu verstehen.

Dr. Clarkes Forschung konzentriert sich auf die Untersuchung neuartiger Strategien zur Korrektur einer seltenen CFTR-Genvariante bei CF. Die Forschungsstrategie seines Teams umfasst verschiedene Ansätze zur vollständigen Charakterisierung und Validierung des Designs und der Verabreichung neuartiger Antisense-Oligonukleotide (ASOs) für die CFTR-Variante c.2988+1G>A, die eine der häufigsten CFTR-Varianten bei Menschen mit CF afrikanischer Herkunft ist, aber von den derzeit verfügbaren CFTR-Modulatoren nicht adressiert wird. Es wird erwartet, dass die im Rahmen des CF-Splice-Projekts gewonnenen Daten Menschen mit Mukoviszidose, insbesondere Menschen afrikanischer Abstammung, einen klinischen Nutzen bringen und den Weg für die Behandlung weiterer CFTR-Varianten ebnen werden.

Im Rahmen dieses Projekts sollen die multifunktionalen Lipide optimiert werden, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit für die wiederholte Verabreichung eines therapeutischen Plasmids, das für das CFTR-Gen kodiert, über Aerosole weiter zu verbessern, und ihre Gentransfektion in vitro und in vivo sowie ihre Sicherheit in einem Tiermodell bewertet werden. Nach dem Nachweis der Wirksamkeit der vorgeschlagenen multifunktionalen ionisierbaren Lipide durch Aerosolverabreichung in diesem Projekt werden die Forscher die LNP für die systemische Verabreichung von therapeutischen Nukleinsäuren zur Behandlung von Mukoviszidose weiter untersuchen, was zu einer länger anhaltenden therapeutischen Wirksamkeit führen könnte als die Aerosolverabreichung. Die optimierten multifunktionalen ionisierbaren Lipide könnten eine sichere und effiziente Verabreichungsplattform für die wiederholte lokale und systemische Verabreichung verschiedener Nukleinsäuretherapeutika zur Behandlung der letzten 10% von Menschen mit Mukoviszidose darstellen.

Diese Forschungsarbeiten befassen sich mit der Entwicklung von polymeren Trägern zur Verbesserung der Verabreichung von Therapeutika auf Nukleinsäurebasis an Zielgewebe und -zellen im Körper, vor allem in der Lunge und im Magen-Darm-Trakt. Das Endziel ist die Entwicklung wirksamer Vehikel für gezielte in vivo therapeutische Nukleinsäureverabreichung an Epithelien in der Lunge und im Magen-Darm-Trakt, um die besonderen Herausforderungen zu bewältigen, die sich durch die CF-Nonsense-Mutation W1282X ergeben.

Während hochwirksame CFTR-Modulator-Therapien jetzt für 90% der Menschen mit CF zur Verfügung stehen, die mindestens eine Kopie der häufigsten genetischen Mutation, F508del, haben, profitieren etwa 10% der CF-Gemeinschaft mit Nonsense- oder anderen seltenen CF-Mutationen nicht von diesen lebensrettenden Therapien. Dr. Farinhas Arbeit konzentriert sich auf die Wiederherstellung des CFTR-Proteins für die letzten 10% der CF-Patienten. Seine Forschung zielt darauf ab, veränderte Gene und Proteine zu untersuchen und sie zu nutzen, um neue Ziele zu finden, die die CFTR-Rettung bei Menschen mit Klasse-I-Mutationen fördern können.

Mit diesem Zuschuss will Professor Martin in Zusammenarbeit mit dem Biotechnologieunternehmen OmniSpirant Therapeutics die Entwicklung einer inhalativen Gentherapieplattform für Mukoviszidose vorantreiben. Diese Technologie basiert auf biologischen, nicht-viralen Nanopartikeln, sogenannten extrazellulären Vesikeln (EVs), die von Stammzellen produziert werden. Nonsense-Mutationen bei Mukoviszidose führen zu einem verkürzten und nicht funktionsfähigen CFTR-Protein (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Die Gentherapie ist so konzipiert, dass sie eine genetische, proteinbildende Vorlage für das CFTR-Protein in voller Länge transportiert und abgibt und so die CF auf genetischer Ebene behandelt.

Bevor ein Medikament oder ein Behandlungsansatz in klinischen Studien am Menschen eingesetzt werden kann, muss er zunächst in einem Tiermodell getestet werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten. Bislang gibt es jedoch keine geeigneten Tiermodelle mit einer CFTR-Nonsense-Mutation (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Frühere Studien haben gezeigt, dass das Frettchen eine ideale Spezies für ein Mukoviszidose-Modell ist, da es eine Lungenerkrankung entwickelt, die zu Atemversagen führt, und Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse entwickelt, die zu Mukoviszidose-bedingtem Diabetes führen. Ziel dieses Projekts ist die Herstellung eines CF-Frettchenmodells, das die W1286X-Mutation im CFTR-Gen enthält, ähnlich der menschlichen W1282X-Mutation. Anhand des Frettchenmodells soll getestet werden, ob eine Behandlung mit mehreren Medikamenten die Krankheitssymptome beim Frettchen verringern kann. Dieses neue W1286X-Frettchenmodell bietet eine neue Möglichkeit, die Identifizierung wirksamer und sicherer therapeutischer Ansätze zu beschleunigen und den Weg zur Identifizierung neuer Medikamente oder neuer therapeutischer Strategien für Patienten mit der CFTR-W1282X-Mutation und möglicherweise anderen Nonsense-Mutationen erheblich zu verkürzen, wie es zellbasierte Systeme oder Nagetiermodelle nicht erlauben.

Gentechnische Therapien, die in der Lage sind, das mit Mukoviszidose verbundene defekte Gen zu reparieren, haben das Potenzial, die Krankheit dauerhaft zu heilen. Derzeit gibt es eine Technologie, die die Mutation effizient korrigieren und das Schlüsselprotein wiederherstellen kann, das für eine normale Zell- und Lungenfunktion erforderlich ist. Es ist jedoch schwierig, diese Therapie dem Patienten zu verabreichen, ohne dass sie im Körper abgebaut wird. Im Rahmen dieses Projekts werden pharmazeutische Träger - oder Materialien für die Verabreichung der Gentherapieladung - gescreent und identifiziert, die sie vor dem Abbau schützen und schließlich als inhalative Arzneimittel in die Lunge gelangen können.

Mitochondriale Dysfunktion ist ein oft übersehenes Problem bei Menschen mit Mukoviszidose. Sie ist gekennzeichnet durch eine gestörte Energieproduktion und die Erzeugung großer Mengen freier Radikale, die für alle Zellen im Körper toxisch sind. Ihre Arbeit stellt einen neuartigen Ansatz für Mukoviszidose dar, da sie einen mitochondrialen Modulator, MP-101, einsetzt, um die Produktion freier Radikale und die mitochondriale Kalziumüberlastung zu reduzieren und dadurch Entzündungsreaktionen und daraus resultierende Gewebeschäden zu verringern. MP-101 wird in einem Frettchenmodell für Mukoviszidose getestet und könnte bei Erfolg auch bei Patienten mit Mukoviszidose erprobt werden.

Das Wissen über die Funktion von CFTR und die Expression von Zelltypen hat sich seit seiner Entdeckung im Jahr 1989 stark weiterentwickelt. Gegenwärtig profitieren 90% der Menschen mit CF von mutationsgerichteten Therapien, die die Funktion ihrer CFTR-Mutationen wiederherstellen. Die verbleibenden 10% der Menschen mit CF können jedoch nicht von diesen Medikamenten profitieren, weil sie zu wenig oder kein funktionelles Protein produzieren. Ziel dieses Projekts ist die ortsspezifische Reparatur von CFTR-Mutationen mit Hilfe eines gentechnisch veränderten Enzyms, eines so genannten Adenin-Basen-Editors (ABE). Das Team von Dr. Sinn wird sich darauf konzentrieren, das ABE an genügend geeignete Atemwegszellen zu bringen, um therapeutisch zu wirken. Für das Projekt werden natürlich vorkommende Partikel, so genannte extrazelluläre Vesikel (EVs), verwendet, die von den meisten Zellen des Körpers produziert werden. Diese Partikel sind sehr klein und haben sich als zelluläre Botenstoffe entwickelt, die kleine Moleküle und Proteine zwischen den Zellen transportieren können. Das Labor von Dr. Sinn hat bereits gezeigt, dass EVs kleine RNAs und Proteine zu den Zellen der Atemwege transportieren können. Im Rahmen dieses Stipendiums werden sie testen, ob sie ABEs verpacken und verabreichen können, um viele der seltenen Nonsense-CFTR-Mutationen zu korrigieren.

Bakterielle Lungeninfektionen, insbesondere arzneimittelresistente Infektionen, sind für das Fortschreiten der Krankheit und die Sterblichkeit von Menschen mit Mukoviszidose verantwortlich. Zu den schlimmsten gehören NTM-Infektionen, die häufig gegen verfügbare Antibiotika resistent sind und in vielen Transplantationszentren zum Ausschluss von Lungentransplantationen führen können. Darüber hinaus können diese Infektionen bei Patienten nach einer Transplantation, die immunsuppressive Medikamente einnehmen, besonders schlimm sein. Dieses Projekt zielt darauf ab, Bakteriophagen, auch Phagen genannt, als mögliche Behandlungsoption für Menschen mit NTM-Infektionen zu untersuchen. Phagen töten ihre bakteriellen Wirte effizient ab, weisen ein gutes Sicherheitsprofil auf und können in Verbindung mit Antibiotika eingesetzt werden, wobei die Möglichkeit besteht, dass sie sich gegenseitig ergänzen oder sogar synergistisch wirken. Das Team von Dr. Hatfull wird sich darauf konzentrieren, Phagen für die Behandlung von NTM-Infektionen bei Menschen mit Mukoviszidose, die andere Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft haben, zu identifizieren, aufzubereiten und bereitzustellen. Ihre Erfahrungen werden dann genutzt, um das Screening, die Aufbereitung und die Stabilität der Phagen zu optimieren.

Prime Editing kann neue genetische Informationen sehr präzise in das Genom einschreiben, ohne die Wirts-DNA zu schädigen, da keine Doppelstrangbrüche verursacht werden. Es gibt immer mehr Belege für die Vielseitigkeit, Effizienz und Sicherheit des Prime Editing, aber es sind weitere Forschungen erforderlich, um sein Potenzial für Mukoviszidose und seine Fähigkeit zur Korrektur von CFTR-Mutationen zu untersuchen. Dieses Projekt untersucht den Einsatz von Prime Editing zur Korrektur spezifischer CFTR-Mutationen, die Möglichkeit, virusähnliche Partikel (VLPs) zur sicheren und effizienten Verabreichung von Prime Editing zu nutzen, und die Frage, ob VLPs den CF-Schleim effizient durchdringen und in CF-Atemwegsepithelzellen eindringen und dort Gen-Editierung durchführen können.

Dieses gemeinsame Forschungsprojekt von Teams des University of Rochester Medical Center und des University Medical Center Utrecht in den Niederlanden zielt darauf ab, die Verwendung von ACE-tRNAs zur Herstellung eines voll funktionsfähigen CFTR-Proteins in voller Länge zu untersuchen. Frühere Studien zur ACE-tRNA-Technologie haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, die darauf hindeuten, dass eine weitere Untersuchung von ACE-tRNAs in von Patienten abgeleiteten Zellmodellen nun gerechtfertigt ist. Die beiden Teams werden zusammenarbeiten, um die CFTR-Funktion in patienteneigenen Zellen nach ACE-tRNA-Behandlung zu charakterisieren.

Die bakterielle Resistenz gegen gängige Antibiotika wird zu einem zunehmenden Problem, das zu einer höheren Morbidität und Mortalität führt. Bei Menschen mit zystischer Fibrose (CF), Staphylococcus aureuseinschließlich Methicillin-resistenter S. aureus (MRSA) wird häufig beobachtet und verursacht Infektionen in den Nasen, die anschließend die Lungen befallen. In diesem Projekt soll der Nutzen von Phagen-Lysinen zur Bekämpfung von MRSA-Infektionen untersucht werden. Lysine stellen eine Alternative zu Antibiotika dar, da sie einen völlig anderen Mechanismus als Antibiotika nutzen, um Bakterien abzutöten. Bei anderen Bakterienarten wurde bisher keine Resistenz gegen Lysine beobachtet. Darüber hinaus können Lysine sowohl systemisch als auch über Aerosole verabreicht werden. Somit könnten MRSA-spezifische Lysine Vorteile gegenüber herkömmlichen antimikrobiellen Ansätzen haben, chronische Infektionen verhindern und die Lebensqualität von Menschen mit Mukoviszidose verbessern.

Mukoviszidose (CF) wird durch Mutationen verursacht, die die Funktionalität des CFTR-Gens (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) einschränken, was zu Atemversagen führen kann. Die W1282X-Nonsense-Mutation führt zur Produktion eines kürzeren CFTR-Gens, das in geringen Mengen vorhanden ist und durch einen zellulären Qualitätskontrollmechanismus, den so genannten Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall (NMD), teilweise funktionsfähig ist. In diesem Projekt wird ein neuartiger Ansatz verfolgt, bei dem durch gezieltes Spleißen der prä-mRNA das Exon 23 - die Region des CFTR-Gens, die die W1282X-Mutation enthält - entfernt wird, um die Funktion des CFTR-Gens bei Personen mit einer W1282X-Mutation bei CF zu erhöhen. In diesem Projekt wird diese Strategie durch die Entwicklung synthetischer Antisense-Oligonukleotide (ASOs) untersucht, die das Skippen von Exon 23 der prä-MRNA-Sequenz induzieren können, um eine erhöhte Funktionalität des mutierten CFTR-Gens zu erreichen.  

Menschen, die mit Mukoviszidose leben, sind nach wie vor anfällig für bakterielle Infektionen und benötigen in der Regel umfangreiche Antibiotikaregime, um die Atemwege frei zu halten. Infektionen mit Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) sind eine lebenslange Herausforderung, und es werden neue Strategien zur Bekämpfung benötigt. In diesem Antrag werden zwei neue Strategien zur Bekämpfung von MRSA untersucht. Der erste Ansatz zielt auf die Entwicklung eines Impfstoffs gegen MRSA ab. Herkömmliche Impfstoffe verwenden Proteinfragmente eines Erregers, um eine Immunreaktion hervorzurufen. Im Gegensatz dazu wird bei diesem Projekt synthetische DNA verwendet und der menschliche Körper zur Erzeugung des Proteinfragments herangezogen - ein Ansatz, der viele Vorteile hat, darunter die Aktivierung von Antikörpern und zellbasierter Immunität sowie eine einfachere Arzneimittelherstellung und -lagerung. Mit dem zweiten Ansatz sollen künstliche Antikörper gegen MRSA entwickelt werden, die im Vergleich zu endogenen Anti-MRSA-Antikörpern eine erhöhte antimikrobielle Aktivität aufweisen. Wie beim ersten Ziel wird auch bei dieser Studie die genetische Information zur Kodierung dieser therapeutischen Antikörper mit Hilfe von DNA bereitgestellt, eine Strategie, die eine nachhaltige Bereitstellung ermöglicht und die Arzneimittelkosten senkt. Diese Ansätze werden zunächst anhand eines klinischen Isolats entwickelt, das von einem CF-Patienten stammt. Es wird davon ausgegangen, dass dieser personalisierte Ansatz auch bei anderen antimikrobiell resistenten bakteriellen Erregern, die sich auf Mukoviszidose auswirken, angewendet werden kann.

Bei Menschen mit Mukoviszidose (CF) besteht ein hohes Risiko für wiederkehrende Lungeninfektionen. Diese Infektionen werden häufig durch antibiotikaresistente Bakterien wie MRSA verursacht. Dieses Projekt zielt darauf ab, eine Gruppe von Phagen zu entwickeln, die auf MRSA abzielen und gemeinsam dazu beitragen, MRSA in der Lunge von Menschen mit Mukoviszidose zu eliminieren oder zu reduzieren. Durch die Entwicklung einer gut charakterisierten MRSA-Phagenbank wird dieses Projekt die rationale Entwicklung von MRSA-Phagencocktails für die Behandlung von Mukoviszidose vorantreiben und diese Sammlung Ärzten und Forschern auf der ganzen Welt zur Verfügung stellen, um eine lebensrettende Phagentherapie zu ermöglichen.

Es werden Modelle benötigt, mit denen neue Therapien zur Behandlung der CFTR-Nonsense-Mutation getestet werden können. Craig Hodges und Kollegen von der Case Western Reserve University entwickeln neue Mausmodelle, die die W1282X-Mutation im CFTR-Gen enthalten. Es gibt mehrere CF-Mausmodelle, darunter Modelle, die die Mutationen F508del, G551D oder G542X enthalten. Ziel dieses Vorschlags ist es, gut charakterisierte Modelle zu erzeugen, die an (akademische oder industrielle) Labors weitergegeben werden können, die sich auf die Entwicklung oder Prüfung von therapeutischen Strategien speziell für die W1282X-Mutation oder für CF-Nonsense-Mutationen im Allgemeinen konzentrieren.

S. aureus ist ein multiresistentes (MDR) Bakterium, das bei Menschen mit Mukoviszidose bereits in jungen Jahren Lungeninfektionen verursacht. Durch MDR-Bakterien verursachte Infektionen tragen direkt zur Morbidität und Mortalität bei, da Ärzte gezwungen sind, auf ein immer kleiner werdendes Arsenal an Antibiotika zurückzugreifen. Bei denjenigen, die dauerhaft infiziert sind mit S. aureusEine Verringerung der bakteriellen Belastung könnte erhebliche positive Auswirkungen auf die Lungenfunktion, Lungenverschlechterungen und die Lebensqualität haben. Bei der Phagentherapie werden Bakteriophagen (bakterienspezifische Viren) eingesetzt, die gezielt Bakterien abtöten. Bei therapeutischer Anwendung können diese Phagen Bakterien abtöten, die bestimmte Virulenzfaktoren exprimieren, die sie in die Lage versetzen, Infektionen zu verursachen. Die Finanzierung durch EE wird die weitere Entwicklung von Phagen-basierten Therapeutika zur Behandlung von Mukoviszidose-assoziierten Infektionen ermöglichen.

Die Verabreichung von Nukleinsäuren, einschließlich tRNAs, in die Lunge ist eine vielversprechende Alternative Ansatz für die CF-Therapie. Die gezielte Zuführung von Nukleinsäuren zu den entsprechenden Zellen in der Lunge bleibt jedoch eine große Herausforderung. Mit Hilfe modernster Ansätze will das Dahlman-Labor optimierte lungenspezifische Wirkstoffe, so genannte Nanopartikel, entwickeln, die den Transport von Nukleinsäuren erleichtern. Das Gesamtziel dieses Projekts besteht darin, die Verwendung von Nanopartikeln zur Behandlung von Mukoviszidose zu beschleunigen.

Die von Emily's Entourage bereitgestellten Mittel werden für den Kauf einer speziellen Ausrüstung, der so genannten Ussing-Kammern, verwendet, die den Goldstandard für die Messung der CFTR-Aktivität in den Epithelzellen der Atemwege darstellen und die Wirksamkeit der in der Entwicklung befindlichen CF-Therapeutika bestimmen. Die Ussing-Kammern werden insbesondere dazu dienen, die Wirksamkeit von ACE-tRNAs zur Unterdrückung von Nonsense zu testen, die im Rahmen eines früheren Forschungszuschusses von Emily's Entourage entwickelt wurden.

Ziel dieses Projekts ist es, zu untersuchen, ob aktuelle oder in der Erforschung befindliche CFTR-Modulatoren in Organoiden von CF-Patienten mit der W1282X-Mutation wirksam sind.

Frühere Studien, die von Emily's Entourage unterstützt wurden, haben gezeigt, dass KALYDECO bei einigen Mukoviszidosepatienten mit der W1282X-Mutation einen therapeutischen Nutzen bietet. Diese provokativen Studien werden in weiteren klinischen n-of-1-Studien erweitert, um festzustellen, ob der klinische Nutzen durch eine zugelassene Korrektor-Potentiator-Therapie weiter gesteigert werden kann.

Durch die Kombination von Fachwissen in den Bereichen Zellkultur, CFTR-Funktionsbewertung, therapeutische Entwicklung und klinische Praxis wird in diesem Projekt untersucht, ob verfügbare therapeutische Ansätze Schlüsseleigenschaften, einschließlich Ionentransport und mukoziliäre Clearance, in Epithelzellen der Atemwege von CF-Patienten mit der W1282X-Mutation modulieren..

CF wird durch den Funktionsverlust des CFTR-Ionenkanals verursacht. Die Entwicklung alternativer Möglichkeiten, die fehlende Kanalfunktion unabhängig von CFTR wiederherzustellen, ist ein dringender ungedeckter medizinischer Bedarf. Auf der Grundlage überzeugender Studien in Zellkulturmodellen und in CF-Tiermodellen wird in diesem Projekt eine neuartige therapeutische Strategie getestet, um diesen Bedarf direkt zu decken. Bei diesem Ansatz wird ein für eine andere Indikation zugelassenes Medikament verwendet und könnte schließlich zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Ansatzes für Mukoviszidose führen.

Mit Hilfe innovativer biochemischer Techniken sollen in diesem Projekt vor allem neue Zielmoleküle identifiziert werden, um den Transport von CFTR1281, dem durch die W1282X-Mutation verkürzten Proteinprodukt, zu verbessern.

Das Fehlen von validierten Zellmodellen war ein großes Hindernis für die Entwicklung von Therapien für CFTR-Nonsense-Mutationen. Scott H Randell, PhD, wird in Zusammenarbeit mit Finn Hawkins, MBBCh (Boston University) homozygote W1282X-Atemwegsepithelzellmodelle entwickeln, die die Entwicklung von Therapien beschleunigen sollen.

Dieses Projekt setzt bahnbrechende Hochdurchsatz-Screening-Ansätze ein, um medikamentenähnliche Moleküle zu identifizieren, die auf W1282X-CFTR und andere seltene CF-Mutationen abzielen. In Studien, die zuvor von Emily's Entourage finanziert wurden, stellte Dr. Verkman das Konzept auf, dass kombinierte "Korrektoren" und "Potenzierer" - wie sie zur Behandlung der häufigsten CF-Mutation, F508del, eingesetzt werden - auch zur Behandlung der W1282X-Mutation verwendet werden könnten. Diese neuen Studien zielen darauf ab, diesen Bereich voranzubringen.

Ein Hauptmerkmal von Mukoviszidose ist zäher, dehydrierter Schleim, der sich in der Lunge ansammelt und chronische bakterielle Infektionen verursacht. Bei Patienten mit Mukoviszidose trägt ein überaktives Protein namens ENaC zur Dehydrierung der Atemwegsoberfläche bei und treibt diesen Prozess voran. In diesem Projekt wird ein neuartiger therapeutischer Ansatz zur Rehydrierung der Atemwege mit Hilfe eines präklinischen Kandidaten untersucht, der ENaC hemmt.

Dieses Projekt nutzt einen innovativen genetischen Ansatz zur Korrektur der W1282X-CFTR-Mutation. Mit Hilfe von konstruierten Transfer-RNA-Molekülen wird während der Proteinsynthese ein geeignetes Tryptophan (W) an die W1282X-Mutation geleitet, um die Produktion des CFTR-Proteins in voller Länge zu fördern.