Publicaciones de investigación

Emily’s Entourage apoyó las investigaciones resultantes de las siguientes publicaciones.

REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA

October 2024

A W1282X cystic fibrosis mouse allows the study of pharmacological and gene-editing therapeutics to restore CFTR function

AUTORES
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges

RESUMEN
This study introduces the first W1282X-specific mouse model of cystic fibrosis under endogenous regulatory control, demonstrating similar disease manifestations to other CF mouse models but revealing substantially different responses to therapeutic agents compared to the G542X model, underscoring the need for mutation-specific strategies and advancing the case for precision medicine in treating nonsense mutation-related CF.

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REVISTA RESPIRATORIA EUROPEA

Septiembre de 2024

Tratamiento sinérgico guiado por organoides de mutaciones CFTR de función mínima con moduladores CFTR, roflumilast y simvastatina: un enfoque personalizado.

AUTORES
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis

RESUMEN
Este estudio describe cómo la investigación preclínica ha guiado un exitoso régimen de tratamiento clínico personalizado en una persona con CFTR de función mínima, sobre un régimen de tratamiento sinérgico consistente en moduladores de CFTR, simvastatina y roflumilast.

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INFORMES CELULARES MEDICINA

Mayo de 2024

La edición primaria corrige funcionalmente las mutaciones CFTR causantes de la fibrosis quística en organoides humanos y células epiteliales de las vías respiratorias

AUTORES
Mattijs Bulcaen, Phe'line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon

RESUMEN
La edición primaria es una tecnología reciente de edición del genoma derivada de CRISPR capaz de introducir sustituciones, inserciones y deleciones precisas de nucleótidos. Aquí, presentamos enfoques de edición primaria para corregir L227R- y N1303K-CFTR, dos mutaciones que causan la fibrosis quística y no son elegibles para las terapias moduladoras aprobadas actualmente en el mercado. Demostramos que, tras la corrección del ADN del gen CFTR, se restaura la glicosilación compleja, la localización y, lo que es más importante, la función de la proteína CFTR en las líneas celulares HEK293T y 16HBE. Estos hallazgos se validaron posteriormente en organoides rectales derivados de pacientes y en células epiteliales nasales humanas. Mediante el análisis de los sitios fuera del objetivo predichos e identificados experimentalmente en células madre primarias, confirmamos informes anteriores sobre la alta especificidad del editor primario (PE) y su potencial para una terapia curativa de edición génica de la FQ. Para facilitar el futuro cribado de estrategias genéticas en un modelo traslacional de FQ, se desarrolló un algoritmo de aprendizaje automático para la cuantificación dinámica de la función CFTR en organoides (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').

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COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA 

Julio de 2022

Una plataforma multimodal de iPSC para el ensayo de fármacos contra la fibrosis quística 

AUTORES
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell y Finn J. Hawkins.

RESUMEN
Un subgrupo de individuos con fibrosis quística no responde a los moduladores CFTR actualmente disponibles y existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. En este estudio, generamos un panel de células epiteliales de las vías respiratorias utilizando células madre pluripotentes inducidas de individuos con variantes CFTR comunes o raras representativas de tres clases distintas de disfunción CFTR. Para medir la función CFTR adaptamos dos ensayos in vitro establecidos para su uso en células de las vías respiratorias derivadas de células madre pluripotentes inducidas. Tanto en un ensayo de esferoides tridimensionales que utiliza la inflamación inducida por la forskolina como en cultivos planos compuestos por células epiteliales mucociliares polarizadas de las vías respiratorias, detectamos diferencias específicas de genotipo en la función basal de CFTR y en la respuesta a los moduladores de CFTR. Estos resultados demuestran el potencial de la plataforma de células madre pluripotentes inducidas humanas como herramienta de investigación para estudiar la FQ y, en particular, acelerar el desarrollo terapéutico para la FQ causada por variantes raras.

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TERAPIA MOLECULAR: ÁCIDOS NUCLEICOS

Junio de 2022

Supresión eficaz de mutaciones sin sentido endógenas de CFTR mediante ARN de transferencia de ingeniería anticodón  

AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck

RESUMEN
Los ARNt supresores se han identificado desde hace tiempo como una posible terapia para las enfermedades asociadas al sinsentido; sin embargo, su capacidad para inhibir el decaimiento del ARNm mediado por el sinsentido (NMD) y apoyar la traducción significativa de proteínas a partir de transcritos endógenos no se ha determinado en células de mamíferos. En este trabajo investigamos la capacidad de los ARNt editados por anticodón (ACE) para suprimir las PTC causantes de fibrosis quística (FQ) en el gen regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en células epiteliales bronquiales humanas inmortalizadas editadas genéticamente (16HBEge). Este estudio establece el enfoque ACE-tRNA como un potencial terapéutico independiente para las enfermedades asociadas a nonsense debido a su capacidad para rescatar tanto la expresión de ARNm como de proteína de longitud completa de genes endógenos que contienen PTC.

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PULMONOLOGÍA PEDIÁTRICA

Febrero de 2022

Una encuesta: Conocer la salud y las perspectivas de las personas con FQ que no se benefician de los moduladores de CFTR

AUTORES
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF

RESUMEN

Entre el 10 de junio y el 1 de julio de 2021, Emily's Entourage distribuyó una encuesta anónima de 38 preguntas dirigida a personas con fibrosis quística que no se benefician de moduladores aprobados a través de las redes sociales y el correo electrónico a personas con FQ y grupos de defensa de la FQ dentro y fuera de Estados Unidos en relación con el estado de salud, el impacto de la FQ, las necesidades no cubiertas y el interés por la investigación clínica. Respondieron a la encuesta 431 personas con FQ de los cinco continentes. Los resultados de la encuesta mostraron que las personas con FQ que no reúnen los requisitos, no toleran los moduladores o no tienen acceso a ellos tienen una elevada carga de enfermedad que repercute en su salud física y mental. Aunque la mayoría se alegra por quienes se benefician de los moduladores, están ansiosos por tener la oportunidad de experimentar mejoras similares para sí mismos, y dispuestos a participar en ensayos clínicos de nuevas terapias.

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ACTAS DE LA ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS (PNAS) DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA

enero 2022

Oligonucleótidos antisentido con omisión de exón para el tratamiento de la fibrosis quística 

AUTORES
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer

RESUMEN
La descomposición del ARN mensajero (ARNm) sin sentido (NMD) degrada el ARNm de CFTR-W1282X, lo que lleva a niveles bajos de proteína CFTR funcional. Los autores del estudio desarrollaron un cóctel de dos oligonucleótidos antisentido (ASO) que promueve la omisión del exón 23 del ARNm de CFTR-W1282X. El ARNm resultante es resistente a NMD y conserva el marco de lectura. Su traducción produce proteína CFTR-Δex23 que mejora la actividad de CFTR en células epiteliales bronquiales humanas. Los resultados sentaron las bases para el desarrollo de una terapia ASO para la FQ causada por la mutación W1282X. 

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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA

Diciembre de 2020

La anfotericina B induce respuestas de voltaje epitelial en personas con fibrosis quística 

AUTORES
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

RESUMEN
Marty Burke y sus colegas informan sobre la progresión de su trabajo pionero para reutilizar un fármaco existente, la anfotericina B (AmB), como una terapia agnóstica de mutaciones para la FQ. Estudios previos en modelos celulares y animales demostraron que AmB imita de manera efectiva las funciones clave del canal iónico CFTR. En este estudio, la capacidad de AmB para alterar la diferencia de potencial nasal (NPD), un biomarcador clínico utilizado para evaluar la eficacia de posibles terapias para la FQ, en personas con FQ. En ocho sujetos con FQ que no usaban moduladores, AmB mediaba cambios NPD consistentes con AmB recapitulando la actividad CFTR y similar al efecto de ivacaftor en sujetos con FQ con la mutación G551D-CFTR. 

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PULMONOLOGÍA PEDIÁTRICA

Abril de 2020

Terapia de combinación de ataluren / ivacaftor: dos ensayos N-de-1 en pacientes con fibrosis quística con mutaciones sin sentido

AUTORES
Jacelyn E. Peabody Palanca, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe

RESUMEN
Estudio clínico que prueba la hipótesis de que ivacaftor en combinación con el fármaco de lectura directa ataluren podría ser beneficioso para sujetos con FQ con mutaciones sin sentido. No se observó ningún beneficio significativo en dos sujetos, con ivacaftor o ivacaftor y ataluren; sin embargo, se observaron algunos beneficios de importancia desconocida, incluidos aumentos menores en la función pulmonar y el índice de masa corporal.

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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA

Diciembre de 2019

Rescate funcional de c.3846G> A (W1282X) en cultivos nasales derivados de pacientes logrados por inhibición de la descomposición mediada sin sentido y moduladores de proteínas con mecanismos de acción complementarios

AUTORES
Onofrio Laselva, Paul DW Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini NA Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear

RESUMEN
Estudios de prueba de concepto que demuestran la reparación farmacológica de la función CFTR en células epiteliales nasales derivadas de sujetos con FQ con la mutación W1282X-CFTR. Se observó una restauración sólida de la actividad de CFTR con moduladores de CFTR en combinación con un inhibidor de la degradación mediada sin sentido (NMD), un proceso que reconoce y destruye las transcripciones que contienen mutaciones sin sentido ('mutaciones X').

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INFORMES CIENTÍFICOS

Noviembre de 2019

Terapia de 'copotenciador' de potencia nanomolar para la fibrosis quística causada por un subconjunto definido de mutantes de CFTR de función mínima

AUTORES
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

RESUMEN
El cribado de alto rendimiento se utiliza para identificar cuatro clases adicionales de copotenciadores, moduladores de CFTR que funcionan junto con potenciadores existentes como Ivacaftor para activar varios mutantes de CFTR raros, incluido CFTR1281 (el producto proteico generado por la mutación. W1282X) y N1303K-CFTR. Estos estudios representan la progresión continua de un nuevo paradigma modulador que podría tener utilidad terapéutica para varias mutaciones raras de CFTR sin una terapia actualmente disponible.

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NATURALEZA

Marzo de 2019

Los canales iónicos de moléculas pequeñas aumentan las defensas del huésped en el epitelio de las vías respiratorias de la fibrosis quística

AUTORES
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh , Martin D. Burke

RESUMEN
Trabajo pionero de Marty Burke, Universidad de Illinois Urbana-Champaign, para desarrollar una nueva terapia para la FQ mediante la reutilización de un fármaco existente: la anfotericina B. En colaboración con la Universidad de Iowa, los estudios en el cerdo con FQ revelaron el beneficio terapéutico potencial de la anfotericina. B en la restauración de los mecanismos de defensa inmunológica pulmonar.

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COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA

Febrero de 2019

ARN de transferencia diseñados para la supresión de codones de terminación prematura

AUTORES
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr. , Christopher A. Ahern

RESUMEN
Desarrollo terapéutico de ARN de transferencia (ARNt) para reconocer mutaciones sin sentido que causan enfermedades, como W1282X, en el gen CFTR y permitir la síntesis de la proteína CFTR de longitud completa. Este proyecto fue dirigido por Chris Ahern y John Lueck en la Universidad de Iowa e involucró a científicos del Instituto Wistar en Filadelfia, PA, y del laboratorio de Terapéutica CFF en Lexington, MA. La progresión del proyecto sigue siendo una prioridad de Emily's Entourage con fondos para que James Dhalman en Georgia Tech trabaje en la entrega de ARNt terapéuticos al pulmón.

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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA 

Mayo de 2018

Terapia combinada de potenciadores (co-potenciadores) para la FQ causada por mutantes de CFTR, incluido N1303K, que responden mal a potenciadores únicos

AUTORES
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W.Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

RESUMEN
Un segundo manuscrito para el grupo Verkman, en la Universidad de California, San Francisco, amplía el concepto de usar Ivacaftor con un segundo potenciador (un co-potenciador) para elevar significativamente la actividad de una segunda mutación rara de CFTR (N1303K). Es importante destacar que este estudio también incluye la primera demostración de que W1282X-CFTR puede ser activado por Ivacaftor y un co-potenciador en células epiteliales nasales humanas. 

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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA 

Enero de 2017

Beneficio terapéutico observado con el potenciador de CFTR, ivacaftor, en un paciente con FQ homocigoto para la mutación sin sentido W1282X CFTR

AUTORES
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe

RESUMEN
Estudio clínico realizado por el Dr. Steven M. Rowe de la Universidad de Alabama en Birmingham que demostró un beneficio terapéutico significativo del uso de Ivacaftor (VX-770) en un sujeto con FQ homocigoto W1282X. Los beneficios clínicos (reducción de las exacerbaciones pulmonares, aumento de peso, reducción del uso de insulina) respaldan el uso no autorizado de este fármaco para la FQ en sujetos con FQ W1282X.

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LA REVISTA DE QUÍMICA BIOLÓGICA

Noviembre de 2016

Correctores y potenciadores Función de rescate del producto de traducción del regulador transmembrana de fibrosis quística (CFTR) W1282X truncado

AUTORES

Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman

RESUMEN
Proyecto de descubrimiento de fármacos realizado en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) por Alan Verkman, MD, PhD. El estudio identificó potentes 'correctores' y 'potenciadores' para la forma truncada de CFTR producida por la mutación W1282X, y validó un enfoque terapéutico para la mutación W1282X similar al utilizado para delF508.

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