Desvelando la promesa de las terapias genéticas para la fibrosis quística: Principales aspectos del Simposio Científico de EE 2023

por Chandra Ghose, PhD, Director Científico de EE.

En diciembre de 2023, Emily's Entourage (EE) organizó un simposio científico, The Promise of Gene-Based Therapies for Cystic Fibrosis (CF), en Quorum, en el University City Science Center de Filadelfia, Pensilvania. El simposio reunió a mentes destacadas (más de 34 ponentes y 86 asistentes de 13 países) de dentro y fuera de la comunidad científica de la FQ, la industria y la FDA para compartir abiertamente, abordar los retos y diseñar en colaboración soluciones y vías estratégicas y aceleradas para avanzar.

Las terapias genéticas o basadas en genes son medicamentos desarrollados para tratar el defecto genético subyacente de la fibrosis quística y hacer copias funcionales de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).¹. Existe una gran variedad de terapias basadas en genes, como la terapia con mensajeros (ARNm), la terapia génica y la edición de genes. Aunque cada enfoque varía, lo que comparten es que podrían beneficiar potencialmente a todas las personas con FQ, incluido el 10% final de personas con FQ que no se benefician de las terapias moduladoras de CFTR actualmente disponibles. Algunas terapias génicas también podrían conducir a terapias curativas. Creemos que las terapias génicas son muy prometedoras para el futuro del tratamiento de la FQ. 

El simposio, dividido en siete sesiones a lo largo de un día y medio, contó con una cuidada selección de ponencias y mesas redondas. cuyo objetivo era abordar los retos a los que se enfrenta el desarrollo de terapias genéticas para la FQ. En las sesiones participaron líderes y pioneros de la investigación y el desarrollo de fármacos, entre ellos el Premio Nobel de este año, el Dr. Drew Weissman, de la Universidad de Pensilvania, quien detalló su trabajo sobre el desarrollo de nanopartículas lipídicas capaces de transportar ARNm a los pulmones. 

Equipo EE con Premio Nobel, Drew Weissman, MD, PhD, Universidad de Pensilvania

A continuación se exponen las principales conclusiones del simposio.

Sesión 1: El poder de los éxitos pasados y las promesas futuras

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals

Nuestra exploración comenzó con una inmersión profunda en el desarrollo de moduladores del CFTR, una clase de fármacos que corrigen la proteína CFTR defectuosa. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha aprobado varios moduladores del CFTR para personas con mutaciones específicas de la FQ. Los moduladores CFTR representan un cambio transformador en el panorama del tratamiento de la FQ; sin embargo, aún no se han desarrollado para llegar al 10% final de personas con FQ con mutaciones genéticas no elegibles.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, inició la sesión con el examen de los avances en el desarrollo de moduladores de CFTR desde el laboratorio hasta la cabecera del paciente. 

A medida que se desarrollaba la sesión, se hizo evidente que la terapia basada en genes para la FQ no es sólo una palabra de moda o una quimera, sino una realidad, gracias a Vertex Pharmaceuticals, 4D Molecular Therapeutics y muchos otros que están llevando estas terapias innovadoras a las personas con FQ a través de ensayos clínicos en curso, como explicó Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health. Tanto si es usted un científico experimentado como un novato curioso, comprender la historia del desarrollo de los moduladores de CFTR es esencial para navegar por las complejidades de guiar las terapias basadas en genes a través del desarrollo clínico y, en última instancia, la aprobación en personas con FQ.

Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health

Al hablar de la progresión de las terapias basadas en genes, las promesas estaban claras, pero los retos también. Kara Foshay, doctora de la Fundación de Fibrosis Quística, explicó que alcanzar el objetivo final de una terapia sistémica permanente capaz de reparar el gen CFTR para todas las personas con FQ requerirá pasos graduales, y la investigación y los primeros ensayos clínicos son peldaños importantes para lograrlo. 

Sesión 2: Tendencias emergentes en el mundo del ARN  

La segunda sesión del simposio ofreció un asiento de primera fila para los trabajos del Premio Nobel de este año, Drew Weissman, MD, PhD, quien habló del uso de nanopartículas lipídicas monocomponentes que pueden transportar ARNm a los pulmones. 

Premio Nobel, Drew Weissman, MD, PhD, Universidad de Pensilvania

El siguiente fue Fred Van Goor, PhD, Vertex Pharmaceuticals, que habló de su colaboración con Moderna para llevar su terapia de ARNm en investigación a las personas con FQ en el 10% final de la comunidad de FQ que no se benefician de los moduladores de CFTR a través de su estudio BEACON-CF en curso. 

Las actualizaciones científicas y los datos presentados durante esta sesión por el Dr. John Lueck, de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Rochester, y la Dra. Zoya Ignatova, de la Universidad de Hamburgo, reflejan la aparición de tendencias de vanguardia en el campo del ARN, con especial atención al ARNt. El Dr. Lueck demostró que una ARN de transferencia con anticodón (Ace-tRNA) es más eficaz en el tratamiento 75% de personas con mutaciones sin sentido, lo que puede abrir la posibilidad de realizar ensayos paraguas. La Dra. Ignatova presentó datos novedosos sobre los ARN de transferencia (ARNt) modificados de secuencia optimizada con una alta eficacia, sin inmunogenicidad y con una alta estabilidad celular, lo que significa que tienen el potencial de ser eficaces, seguros y duraderos como enfoque terapéutico. Las ventajas de los ARNt son considerables, ya que presentan mayor estabilidad que los ARNm y son más pequeños, lo que facilita su empaquetado en nanopartículas lipídicas. 

Zoya Ignatova, Doctora, Universidad de Hamburgo

Sesión 3: El Santo Grial - Administración satisfactoria a los pulmones

Aunque la administración en el pulmón sigue siendo el santo grial, las ponencias de esta sesión abordaron los distintos retos y oportunidades que plantean los mecanismos de administración vírica y no vírica. La administración consiste en hacer llegar un compuesto a la parte del cuerpo deseada. Para ello, existen diversos enfoques y formulaciones, como las nanopartículas lipídicas, los vectores virales y las vesículas extracelulares. El pulmón sigue siendo una de las últimas fronteras para la administración eficaz de fármacos y necesita un planteamiento global para los mecanismos de administración víricos y no víricos. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, doctora por la Universidad de Texas en Austin, y Alexandra S. Piotrowski-Daspit, doctora por la Universidad de Michigan, son ambas actualmente becarias de EE y hablaron sobre las tecnologías que están desarrollando para lograr una administración satisfactoria en los pulmones, concretamente nuevas composiciones de nanopartículas lipídicas. Marc Abrams, doctor de Carbon Biosciences, hizo a continuación una presentación sobre el desarrollo de vectores de parvovirus de origen natural no dirigidos al hígado, como el CBN-1100, que no se dirige preferentemente al hígado, como hacen muchos vectores. 

Sesión 4: Terapia génica y edición de genes para enfermedades genéticas raras 

La terapia génica ocupó un lugar central en esta sesión, en la que científicos de todo el mundo presentaron descubrimientos pioneros en el uso de la terapia génica y la edición de genes para encontrar la cura de trastornos genéticos. Marianne Carlon, doctora de la Universidad Católica de Lovaina, y Greg Newby, doctor de la Universidad John Hopkins, hablaron de su trabajo con tecnologías de edición genética para tratar la fibrosis quística y otros trastornos genéticos. Ahad Rahim, PhD, University College London, habló de su asociación única con una universidad para avanzar en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, un modelo de desarrollo aplicable a otras enfermedades ultra raras. Por último, Smriti Pandey, de la Universidad de Harvard, y Anna Cereseto, de la Universidad de Trento, ofrecieron una visión general de los avances en CRISPR. (abreviatura de "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") -un tipo de tecnología de edición de genes que los investigadores utilizan para modificar selectivamente el ADN de los organismos vivos- y otros enfoques de edición de genes apuntan a nuevas posibilidades para tratar estos trastornos genéticos.  

Ponente en sesión plenaria - Jeff Marrazzo: El futuro de la terapia génica

La cena del primer día comenzó con un discurso de Jeff Marrazzo, cofundador y ex director ejecutivo fundador de Spark Therapeutics, Inc. Su discurso marcó la pauta del evento, ya que profundizó en una amplia gama de temas, desde los retos de la terapia génica hasta su visión del futuro de la terapia génica, al tiempo que subrayó el papel de la colaboración interdisciplinaria para resolver los complejos retos de la administración génica.

Jeff Marrazzo, cofundador y ex consejero delegado fundador de Spark Therapeutics, Inc.

Sesión 5: Avances médicos e innovaciones terapéuticas en la FQ y más allá

En esta sesión se expusieron los notables avances logrados en la investigación médica y se desvelaron adelantos en el tratamiento y la prevención de enfermedades como las cardiopatías. El Dr. Marcus Noyes, de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU, habló de los avances en el uso de la inteligencia artificial para identificar factores de transcripción para la edición epigenética. 

A continuación, Matthew Porteus, MD, PhD, de la Universidad de Stanford, presentó nuevas intervenciones para la enfermedad sinusal de la fibrosis quística que podrían revolucionar la asistencia sanitaria y mejorar los resultados de los pacientes. El Dr. Kiran Musunuru, de la Universidad de Pensilvania, presentó una actualización del ensayo clínico de fase 1 de Verve Therapeutics en personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota. Los resultados iniciales mostraron un perfil de seguridad y tolerabilidad prometedor, lo que resulta alentador en términos de cómo la edición genética está empezando a avanzar en el desarrollo clínico. También se refirió a los trastornos genéticos pediátricos poco frecuentes que podrían beneficiarse de los ensayos que se inician primero en una población pediátrica antes de que la enfermedad se agrave, en lugar de en una población adulta, que es donde suelen empezar los ensayos. El mismo enfoque podría ser ventajoso también en la fibrosis quística, ya que los niños con esta enfermedad suelen tener pulmones más sanos que podrían preservarse con nuevas terapias antes incluso de que empiece el daño. 

Sesiones 6 y 7: Mesas redondas - Perspectivas de las terapias génicas raras para acelerar el desarrollo terapéutico de la FQ y retos de los ensayos clínicos de las terapias génicas de la FQ 

Las dos últimas sesiones del simposio, las sesiones 6 y 7, fueron mesas redondas interactivas sobre temas de interés para científicos, representantes de la industria y, lo que es más importante, la FDA. El intercambio de ideas entre participantes de distintas disciplinas contribuyó a animar los debates sobre el desarrollo y el progreso de las terapias basadas en genes para el tratamiento de la FQ. Aunque se reconocieron los éxitos, en el debate tampoco se evitó abordar los retos que aún quedan por delante en el camino hacia el suministro de terapias génicas a los enfermos de FQ. Se debatieron estrategias para superar los obstáculos a la administración, optimizar los regímenes de tratamiento y garantizar la seguridad a largo plazo. 

Junta Consultiva de EE

El Dr. Prateek Shukla, de la FDA de EE.UU., habló de la necesidad de crear más foros para compartir conocimientos y avances en la fase de investigación preclínica, así como en las fases posteriores de desarrollo clínico, con el fin de acelerar el avance de las terapias génicas para la fibrosis quística y otras enfermedades genéticas. Además, los representantes de las empresas de biotecnología asistentes debatieron los retos que plantea la inscripción en los ensayos clínicos de la FQ, que no hará sino complicarse con las múltiples terapias génicas que ya están en marcha o que tienen previsto entrar en las clínicas en los próximos años. También se discutió el papel de los datos del mundo real, los datos de la historia natural y los ensayos controlados con placebo, con importantes aportaciones de los patrocinadores de ensayos clínicos que participaron anteriormente en el desarrollo clínico de fármacos para la distrofia muscular de Duchenne (DMD). 

Los representantes del ámbito de la DMD compartieron ejemplos reales de cómo los médicos y las empresas biotecnológicas pueden colaborar para abordar los retos a los que se enfrentan las personas con enfermedades raras. Ilan Ganot, MBA de Solid Biosciences, habló del enfoque de colaboración que adoptaron las empresas del sector de la distrofia muscular para acelerar el desarrollo de fármacos para la DMD.

El espíritu de colaboración de las mesas redondas alimentó el compromiso de abordar estos retos de frente, fomentando un sentimiento de determinación colectiva entre los asistentes y una colaboración significativa y debates abiertos entre los patrocinadores.  

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El simposio demostró el enorme progreso en el desarrollo de terapias basadas en genes en los últimos años, lo que supone un faro de esperanza para todos los miembros de la comunidad de la FQ, y especialmente para los que se encuentran en el último 10%, que no se benefician de las terapias dirigidas a mutaciones existentes y siguen esperando desesperadamente opciones de tratamiento. El trabajo pionero compartido en el simposio también tiene el potencial de extenderse mucho más allá de la FQ a miles de enfermedades genéticas en todo el mundo. 

Agradecemos a los presidentes de nuestro simposio, los miembros de la Junta de Asesoramiento Científico de EE, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD, y Batsheva Kerem, PhD, cuyo liderazgo hizo que el simposio fuera todo un éxito. También queremos expresar nuestro agradecimiento a nuestros patrocinadores, incluyendo Patrocinadores Presentadores, Dream Team y Nivel Violeta, Viatris, Terapéutica molecular 4D, Vertex Pharmaceuticals, Inc., ReCode Therapeutics, Fundación Boomer Esiason, cuyo apoyo nos ha permitido disponer de este foro para aprender, colaborar y avanzar. El equipo de EE estaba encantado de tener esta oportunidad de reunir a líderes de talla mundial en nuestro simposio para trazar en colaboración un camino expedito hacia un futuro en el que 100% de la comunidad de FQ disponga de terapias que salven vidas sin que nadie se quede atrás.

Notas a pie de página