Publications de recherche

L'Entourage d'Emily a soutenu la recherche qui a abouti aux publications suivantes.

JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE

October 2024

A W1282X cystic fibrosis mouse allows the study of pharmacological and gene-editing therapeutics to restore CFTR function

AUTEURS
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges

RÉSUMÉ
This study introduces the first W1282X-specific mouse model of cystic fibrosis under endogenous regulatory control, demonstrating similar disease manifestations to other CF mouse models but revealing substantially different responses to therapeutic agents compared to the G542X model, underscoring the need for mutation-specific strategies and advancing the case for precision medicine in treating nonsense mutation-related CF.

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REVUE RESPIRATOIRE EUROPÉENNE

septembre 2024

Traitement synergique guidé par les organoïdes des mutations CFTR à fonction minimale avec les modulateurs CFTR, le roflumilast et la simvastatine : une approche personnalisée

AUTEURS
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis

RÉSUMÉ
Cette étude décrit comment la recherche préclinique a guidé un traitement clinique personnalisé réussi chez une personne ayant une fonction CFTR minimale, grâce à un traitement synergique composé de modulateurs CFTR, de simvastatine et de roflumilast.

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RAPPORTS SUR LES CELLULES MÉDECINE

mai 2024

L'édition primaire corrige fonctionnellement les mutations CFTR responsables de la mucoviscidose dans les organoïdes humains et les cellules épithéliales des voies respiratoires.

AUTEURS
Mattijs Bulcaen, Phe'line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon

RÉSUMÉ
L'édition primaire est une technologie récente d'édition du génome dérivée de CRISPR, capable d'introduire des substitutions, des insertions et des suppressions précises de nucléotides. Nous présentons ici des approches d'édition primaire pour corriger L227R- et N1303K-CFTR, deux mutations qui causent la mucoviscidose et qui ne sont pas éligibles pour les thérapies modulatrices actuelles approuvées par le marché. Nous montrons que, après correction par l'ADN du gène CFTR, la glycosylation complexe, la localisation et, surtout, la fonction de la protéine CFTR sont restaurées dans les lignées cellulaires HEK293T et 16HBE. Ces résultats ont ensuite été validés dans des organoïdes rectaux dérivés de patients et dans des cellules épithéliales nasales humaines. Grâce à l'analyse des sites hors cible prédits et identifiés expérimentalement dans les cellules souches primaires, nous confirmons les rapports précédents sur la spécificité élevée de l'éditeur primaire (PE) et son potentiel pour une thérapie d'édition génique curative de la fibrose kystique. Pour faciliter le criblage futur des stratégies génétiques dans un modèle translationnel de la FK, un algorithme d'apprentissage automatique a été développé pour la quantification dynamique de la fonction CFTR dans les organoïdes (DETECTOR : ''détection de l'édition ciblée de CFTR dans les organoïdes'').

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COMMUNICATIONS SUR LA NATURE 

Juillet 2022

Une plateforme iPSC multimodale pour tester les médicaments contre la mucoviscidose 

AUTEURS
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell et Finn J. Hawkins.

RÉSUMÉ
Un sous-ensemble de personnes atteintes de mucoviscidose ne répond pas aux modulateurs CFTR actuellement disponibles et il est urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette étude, nous générons un panel de cellules épithéliales des voies respiratoires en utilisant des cellules souches pluripotentes induites provenant d'individus présentant des variantes communes ou rares de CFTR représentatives de trois classes distinctes de dysfonctionnement de CFTR. Pour mesurer la fonction CFTR, nous adaptons deux tests in vitro établis pour les utiliser dans les cellules des voies respiratoires dérivées de cellules souches pluripotentes induites. Dans un essai sphéroïde 3D utilisant le gonflement induit par la forskoline ainsi que dans des cultures planaires composées de cellules épithéliales mucociliaires polarisées, nous détectons des différences spécifiques au génotype dans la fonction de base de CFTR et la réponse aux modulateurs de CFTR. Ces résultats démontrent le potentiel de la plateforme de cellules souches pluripotentes induites humaines en tant qu'outil de recherche pour étudier la FK et, en particulier, accélérer le développement thérapeutique pour la FK causée par des variantes rares.

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THÉRAPIE MOLÉCULAIRE : ACIDES NUCLÉIQUES

Juin 2022

Suppression efficace des mutations non-sens endogènes de la CFTR à l'aide d'ARN de transfert modifiés par anticodon  

AUTEURS
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck

RÉSUMÉ
Les ARNt suppresseurs ont longtemps été identifiés comme une thérapie possible pour les maladies associées au non-sens ; cependant, leur capacité à inhiber la désintégration de l'ARNm médiée par le non-sens (NMD) et à soutenir une traduction significative des protéines à partir de transcrits endogènes n'a pas été déterminée dans les cellules de mammifères. Ici, nous avons étudié la capacité des ARNt édités par anticodon (ACE) à supprimer les CTP causant la mucoviscidose (CF) dans le gène du régulateur transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) dans des cellules épithéliales bronchiques humaines immortalisées (16HBEge) et éditées par gène. Cette étude établit l'approche ACE-ARNt comme une thérapie autonome potentielle pour les maladies associées au non-sens en raison de sa capacité à sauver l'expression de l'ARNm et de la protéine complète à partir de gènes endogènes contenant des CTP.

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PNEUMOLOGIE PÉDIATRIQUE

Février 2022

Une enquête : Comprendre la santé et les perspectives des personnes atteintes de FK qui ne bénéficient pas des modulateurs de la CFTR

AUTEURS
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF

RÉSUMÉ

Entre le 10 juin et le 1er juillet 2021, Emily's Entourage a distribué une enquête anonyme de 38 questions ciblant les personnes atteintes de mucoviscidose ne bénéficiant pas des modulateurs approuvés via les médias sociaux et par courriel aux personnes atteintes de mucoviscidose et aux groupes de défense des droits des personnes atteintes de mucoviscidose aux États-Unis et à l'étranger, concernant l'état de santé, l'impact de la mucoviscidose, les besoins non satisfaits et l'intérêt pour la recherche clinique. L'enquête a été menée auprès de 431 répondants représentant des personnes atteintes de FK sur les cinq continents. Les résultats de l'enquête ont montré que les personnes atteintes de FK qui ne sont pas éligibles, qui ne tolèrent pas les modulateurs ou qui n'y ont pas accès ont un lourd fardeau de maladie qui a un impact sur leur santé physique et mentale. Bien que la plupart d'entre elles soient heureuses pour ceux qui bénéficient des modulateurs, elles sont impatientes d'avoir l'occasion de connaître des améliorations similaires pour elles-mêmes et sont prêtes à participer à des essais cliniques de nouvelles thérapies.

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PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES (PNAS) OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Janvier 2022

Oligonucléotides antisens à saut d'exon pour le traitement de la mucoviscidose 

AUTEURS
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer

RÉSUMÉ
La décroissance de l'ARN messager (ARNm) médiée par le non-sens (NMD) dégrade l'ARNm CFTR-W1282X, ce qui entraîne de faibles niveaux de protéine CFTR fonctionnelle. Les auteurs de l'étude ont mis au point un cocktail de deux oligonucléotides antisens (OSA) qui favorise le saut de l'exon 23 de l'ARNm CFTR-W1282X. L'ARNm qui en résulte est résistant au NMD et préserve le cadre de lecture. Sa traduction produit la protéine CFTR-Δex23 qui améliore l'activité de CFTR dans les cellules épithéliales bronchiques humaines. Ces résultats ouvrent la voie au développement d'une thérapie ASO pour la FK causée par la mutation W1282X. 

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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE

Décembre 2020

L'amphotéricine B induit des réactions de tension épithéliale chez les personnes atteintes de mucoviscidose 

AUTEURS
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

RÉSUMÉ
Marty Burke et ses collègues font état de l'avancement de leurs travaux pionniers visant à réorienter un médicament existant - l'amphotéricine B (AmB) - pour en faire une thérapie agnostique de la fibrose kystique (FK). Des études antérieures sur des modèles cellulaires et animaux ont démontré que l'AmB imite efficacement les fonctions clés du canal ionique CFTR. Dans cette étude, la capacité de l'AmB à modifier la différence de potentiel nasal (NPD) - un biomarqueur clinique utilisé pour évaluer l'efficacité des thérapies potentielles contre la FK - chez les personnes atteintes de FK a été évaluée. Chez huit sujets atteints de FK n'utilisant pas de modulateurs, l'AmB a entraîné des modifications de la NPD compatibles avec la récapitulation par l'AmB de l'activité du CFTR et similaires à l'effet de l'ivacaftor chez les sujets atteints de FK présentant la mutation G551D-CFTR. 

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PNEUMOLOGIE PÉDIATRIQUE

Avril 2020

Combinaison thérapeutique ataluren/ivacaftor : Deux essais N-of-1 chez des patients atteints de mucoviscidose et présentant des mutations non-sens

AUTEURS
Jacelyn E. Peabody LevierVenkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe

RÉSUMÉ
Étude clinique testant l'hypothèse selon laquelle l'ivacaftor en association avec l'ataluren, un médicament de réactivation, pourrait être bénéfique pour les sujets atteints de FK présentant des mutations non-sens. Aucun bénéfice significatif n'a été observé chez deux sujets, avec l'ivacaftor ou l'ivacaftor et l'ataluren ; cependant, certains bénéfices ont été observés sans que l'on sache s'ils étaient significatifs, y compris des augmentations mineures de la fonction pulmonaire et de l'indice de masse corporelle.

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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE

Décembre 2019

Sauvetage fonctionnel du gène c.3846G>A (W1282X) dans des cultures nasales dérivées de patients grâce à l'inhibition de la désintégration médiée par le non-sens et à des modulateurs protéiques aux mécanismes d'action complémentaires

AUTEURS
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear

RÉSUMÉ
Des études de preuve de concept qui démontrent la réparation pharmacologique de la fonction CFTR dans les cellules épithéliales nasales dérivées de sujets atteints de FK avec la mutation W1282X-CFTR. Une restauration robuste de l'activité de la CFTR a été observée avec des modulateurs de la CFTR en combinaison avec un inhibiteur de la dégradation à médiation non-sens (NMD), un processus qui reconnaît et détruit les transcrits contenant des mutations non-sens ("mutations X").

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RAPPORTS SCIENTIFIQUES

Novembre 2019

Thérapie "copotentialisatrice" d'une puissance nanomolaire pour la mucoviscidose causée par un sous-ensemble défini de mutants CFTR à fonction minimale

AUTEURS
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

RÉSUMÉ
Le criblage à haut débit est utilisé pour identifier quatre classes supplémentaires de co-potentiateurs, des modulateurs de CFTR qui fonctionnent avec les potentialisateurs existants tels que l'Ivacaftor pour activer plusieurs mutants CFTR rares, y compris CFTR1281 (le produit protéique généré par la mutation W1282X) et N1303K-CFTR. Ces études représentent une progression continue d'un nouveau paradigme modulateur qui pourrait avoir une utilité thérapeutique pour plusieurs mutations CFTR rares pour lesquelles il n'existe pas de thérapie actuellement disponible.

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NATURE

Mars 2019

Les canaux ioniques à petites molécules augmentent les défenses de l'hôte dans les épithéliums des voies respiratoires de la mucoviscidose

AUTEURS
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

RÉSUMÉ
Marty Burke, de l'université de l'Illinois Urbana-Champaign, a fait œuvre de pionnier en mettant au point un nouveau traitement de la FK par la réorientation d'un médicament existant, l'amphotéricine B. En collaboration avec l'université de l'Iowa, des études sur le porc FK ont révélé les avantages thérapeutiques potentiels de l'amphotéricine B dans la restauration des mécanismes de défense immunitaire des poumons.

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COMMUNICATIONS SUR LA NATURE

Février 2019

ARN de transfert modifiés pour la suppression des codons de terminaison prématurée

AUTEURS
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr, Christopher A. Ahern

RÉSUMÉ
Développement thérapeutique d'ARN de transfert (ARNt) pour reconnaître les mutations non sens pathologiques - telles que W1282X - dans le gène CFTR et permettre la synthèse de la protéine CFTR complète. Ce projet a été dirigé par Chris Ahern et John Lueck à l'université de l'Iowa et a impliqué des scientifiques de l'institut Wistar à Philadelphie, PA, et du laboratoire CFF Therapeutics à Lexington, MA. La progression du projet reste une priorité de l'Entourage d'Emily avec le financement de James Dhalman à Georgia Tech pour travailler sur l'administration d'ARNt thérapeutiques dans les poumons.

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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE 

Mai 2018

Thérapie combinée de potentialisateurs (co-potentiateurs) pour la fibrose kystique causée par des mutants CFTR, y compris N1303K, qui répondent mal aux potentialisateurs simples.

AUTEURS
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

RÉSUMÉ
Un second manuscrit du groupe Verkman, de l'Université de Californie à San Francisco, étend le concept d'utilisation de l'Ivacaftor avec un second potentialisateur (co-potentialisateur) pour augmenter de manière significative l'activité d'une seconde mutation rare de la CFTR (N1303K). Il est important de noter que cette étude démontre pour la première fois que la mutation W1282X-CFTR peut être activée par l'Ivacaftor et un co-potentialisateur dans les cellules épithéliales nasales humaines. 

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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE 

Janvier 2017

Bénéfice thérapeutique observé avec le potentialisateur de CFTR, l'ivacaftor, chez un patient atteint de FK homozygote pour la mutation non-sens W1282X de CFTR

AUTEURS
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe

RÉSUMÉ
L'étude clinique menée par Steven M. Rowe MD à l'Université d'Alabama à Birmingham a démontré un bénéfice thérapeutique significatif de l'utilisation de l'Ivacaftor (VX-770) chez un sujet FK homozygote W1282X. Les bénéfices cliniques - réduction des exacerbations pulmonaires, prise de poids, réduction de l'utilisation d'insuline - soutiennent l'utilisation hors AMM de ce médicament contre la FK chez les sujets FK W1282X.

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LA REVUE DE CHIMIE BIOLOGIQUE

Novembre 2016

Les correcteurs et les potentialisateurs sauvent la fonction du produit de traduction tronqué W1282X du régulateur transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR)

AUTEURS

Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman

RÉSUMÉ
Projet de découverte de médicaments mené à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) par Alan Verkman, MD, PhD. L'étude a permis d'identifier de puissants "correcteurs" et "potentialisateurs" pour la forme tronquée de CFTR produite par la mutation W1282X, et de valider une approche thérapeutique pour la mutation W1282X similaire à celle utilisée pour la forme tronquée de CFTR produite par la mutation W1282X. delF508.

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