Révéler les promesses des thérapies géniques pour la mucoviscidose : Principaux points du symposium scientifique 2023 de l'EE

par Chandra Ghose, PhD, directeur scientifique d'EE

En décembre 2023, Emily's Entourage (EE) a organisé un symposium scientifique, The Promise of Gene-Based Therapies for Cystic Fibrosis (CF), au Quorum at the University City Science Center à Philadelphie, PA. Le symposium a rassemblé des experts (plus de 34 intervenants et 86 participants de 13 pays) de la communauté scientifique de la FK, de l'industrie et de la FDA pour partager ouvertement, aborder les défis et concevoir en collaboration des solutions et des voies stratégiques accélérées pour l'avenir.

Les thérapies géniques ou génétiques sont des médicaments mis au point pour remédier à l'anomalie génétique sous-jacente de la fibrose kystique et produire des copies fonctionnelles de la protéine CFTR (régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique).¹. Il existe une variété de thérapies basées sur les gènes, y compris la thérapie des messagers (ARNm), la thérapie génique et l'édition de gènes. Bien que chaque approche soit différente, elles ont en commun le fait qu'elles pourraient potentiellement bénéficier à toutes les personnes atteintes de FK, y compris aux 10% de personnes atteintes de FK qui ne bénéficient pas des thérapies modulatrices de la CFTR actuellement disponibles. Certaines thérapies géniques pourraient également déboucher sur des thérapies curatives. Nous pensons que les thérapies géniques sont extrêmement prometteuses pour l'avenir du traitement de la FK. 

Le symposium s'est déroulé sur une journée et demie, en sept sessions, et a comporté une série de présentations et de panels soigneusement sélectionnés visant à relever les défis que pose le développement de thérapies géniques pour la fibrose kystique. Des leaders et des pionniers de la recherche et du développement de médicaments ont participé aux sessions, notamment le lauréat du prix Nobel de cette année, Drew Weissman, MD, PhD, de l'université de Pennsylvanie, qui a présenté ses travaux sur le développement de nanoparticules lipidiques capables d'acheminer l'ARNm jusqu'aux poumons. 

Les points suivants résument les principales conclusions du symposium.

Session 1 : Le pouvoir des succès passés et des promesses futures

Notre exploration a commencé par un examen approfondi du développement des modulateurs CFTR, une classe de médicaments qui corrigent la protéine CFTR défectueuse. Plusieurs modulateurs du CFTR ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour les personnes présentant des mutations spécifiques de la FK. Les modulateurs du CFTR représentent un changement transformateur dans le paysage thérapeutique de la FK ; cependant, ils n'ont pas encore été développés pour atteindre le 10% final des personnes atteintes de FK avec des mutations génétiques inéligibles.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, a commencé la session en examinant les progrès réalisés dans le développement de modulateurs CFTR, du laboratoire au chevet du patient. 

Au fil de la séance, il est devenu évident que la thérapie génique pour la FK n'est pas seulement un mot à la mode ou une chimère, mais une réalité, grâce à Vertex Pharmaceuticals, 4D Molecular Therapeutics et bien d'autres qui mettent ces thérapies novatrices à la disposition des personnes atteintes de FK dans le cadre d'essais cliniques en cours, comme l'a expliqué Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health. Que vous soyez un scientifique chevronné ou un novice curieux, il est essentiel de comprendre l'histoire du développement des modulateurs de la CFTR pour s'y retrouver dans la complexité de l'orientation des thérapies fondées sur les gènes à travers le développement clinique et, finalement, l'approbation chez les personnes atteintes de fibrose kystique.

Lors de la discussion sur la progression des thérapies géniques, les promesses étaient claires, mais les défis l'étaient aussi. Kara Foshay, PhD, de la Fondation de la mucoviscidose, a expliqué que pour atteindre l'objectif ultime d'une thérapie systémique permanente capable de réparer le gène CFTR pour toutes les personnes atteintes de mucoviscidose, il faudra procéder par étapes, et la recherche et les premiers essais cliniques sont des étapes importantes pour y parvenir. 

Session 2 : Tendances émergentes dans le monde de l'ARN  

La deuxième session du symposium a permis aux participants d'être aux premières loges pour assister aux travaux du lauréat du prix Nobel de cette année, Drew Weissman, MD, PhD, qui a parlé de l'utilisation de nanoparticules lipidiques à composant unique capables d'acheminer l'ARNm vers les poumons. 

Fred Van Goor, PhD, Vertex Pharmaceuticals, a ensuite parlé de sa collaboration avec Moderna pour apporter sa thérapie ARNm expérimentale aux personnes atteintes de FK dans les 10% de la communauté FK qui ne bénéficient pas des modulateurs CFTR, grâce à l'étude BEACON-CF en cours. 

Les mises à jour scientifiques et les données présentées au cours de cette session par John Lueck, PhD, University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, et Zoya Ignatova, PhD, University of Hamburg, reflètent l'émergence de tendances de pointe dans le domaine de l'ARN, avec un accent particulier sur l'ARNt. Le Dr Lueck a montré qu'un ARN de transfert modifiés par anticodon (Ace-tRNA) est le plus efficace pour traiter 75% des personnes présentant des mutations non-sens, ce qui pourrait ouvrir la voie à des essais cliniques au niveau du parapluie. Le Dr Ignatova a présenté de nouvelles données sur les ARN de transfert (ARNt) modifiés et optimisés en termes de séquence, qui présentent une grande efficacité, une absence d'immunogénicité et une grande stabilité cellulaire, ce qui signifie qu'ils ont le potentiel d'être efficaces, sûrs et durables en tant qu'approche thérapeutique. Les ARNt présentent l'avantage d'être plus stables que les ARNm et d'être plus petits, ce qui facilite leur conditionnement dans des nanoparticules lipidiques (LNP). 

Session 3 : Le Saint Graal - Une délivrance réussie aux poumons

Si l'administration au poumon reste le Saint-Graal, les exposés de cette session ont abordé les défis et les opportunités nuancés dans l'espace d'administration pour les mécanismes d'administration viraux et non viraux. L'administration fait référence à l'acheminement d'un composé vers la partie du corps souhaitée. Il existe toute une série d'approches et de formulations différentes pour y parvenir, notamment les nanoparticules lipidiques, les vecteurs viraux et les vésicules extracellulaires. Le poumon reste l'une des dernières frontières pour l'administration efficace de médicaments et nécessite une approche globale pour les mécanismes d'administration viraux et non viraux. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, PhD, Université du Texas à Austin, et Alexandra S. Piotrowski-Daspit, PhD, Université du Michigan, sont tous deux des boursiers actuels de l'EE et ont parlé des technologies qu'ils développent pour parvenir à une délivrance réussie dans les poumons, à savoir de nouvelles compositions de nanoparticules lipidiques. Marc Abrams, PhD, Carbon Biosciences, a suivi avec une présentation sur le développement de vecteurs de parvovirus non ciblés sur le foie, tels que le CBN-1100, qui ne se dirige pas préférentiellement vers le foie comme le font de nombreux vecteurs. 

Session 4 : Thérapie génique et édition de gènes pour les maladies génétiques rares 

La thérapie génique a occupé le devant de la scène lors de cette session, des scientifiques du monde entier ayant présenté des découvertes révolutionnaires utilisant la thérapie génique et l'édition de gènes pour trouver des remèdes aux maladies génétiques. Marianne Carlon, PhD, KU Leuven, et Greg Newby, PhD, John Hopkins University, ont parlé de leurs travaux utilisant les technologies d'édition de gènes pour traiter la fibrose kystique et d'autres maladies génétiques. Ahad Rahim, PhD, University College London, a parlé de son partenariat unique avec une université pour faire progresser le traitement de la maladie de Niemann-Pick de type C, un modèle de développement applicable à d'autres maladies très rares. Enfin, Smriti Pandey, de l'université de Harvard, et Anna Cereseto, PhD, de l'université de Trente, ont donné un aperçu des avancées de CRISPR (abréviation de "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") - un type de technologie d'édition de gènes que les chercheurs utilisent pour modifier sélectivement l'ADN des organismes vivants - et d'autres approches d'édition de gènes laissent entrevoir de nouvelles possibilités de traitement de ces maladies génétiques.  

Orateur plénier - Jeff Marrazzo : L'avenir de la thérapie génique

Le dîner du premier jour a débuté par une allocution de Jeff Marrazzo, cofondateur et ancien PDG fondateur de Spark Therapeutics, Inc. Son discours a donné le ton de l'événement en abordant un large éventail de sujets, allant des défis de la thérapie génique à sa vision de l'avenir de la thérapie génique, tout en soulignant le rôle de la collaboration interdisciplinaire dans la résolution des défis complexes liés à l'administration de gènes.

Session 5 : Percées médicales et innovations thérapeutiques dans le domaine de la fibrose kystique et au-delà

Cette session a mis en évidence les progrès remarquables réalisés dans le domaine de la recherche médicale, dévoilant des percées dans le traitement et la prévention de maladies telles que les maladies cardiaques. Marcus Noyes, MD, NYU Grossman School of Medicine, a présenté les progrès réalisés dans l'utilisation de l'intelligence artificielle pour identifier les facteurs de transcription pour l'édition épigénétique. 

Ensuite, Matthew Porteus, MD, PhD, Stanford University, a présenté de nouvelles interventions pour la maladie des sinus de la fibrose kystique qui pourraient révolutionner les soins de santé et améliorer les résultats pour les patients. Kiran Musunuru, docteur en médecine de l'université de Pennsylvanie, a fait le point sur l'essai clinique de phase 1 de Verve Therapeutics portant sur la preuve de concept chez les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les premiers résultats ont montré un profil d'innocuité et de tolérabilité prometteur, ce qui est encourageant quant à la manière dont l'édition de gènes commence à progresser dans le cadre du développement clinique. Il a également évoqué les maladies génétiques pédiatriques rares pour lesquelles il pourrait être utile de commencer les essais dans une population pédiatrique avant que la maladie ne devienne grave, plutôt que dans une population adulte, où les essais commencent habituellement. La même approche pourrait être avantageuse dans le cas de la fibrose kystique, car les enfants atteints de fibrose kystique ont généralement des poumons plus sains qui pourraient être préservés par de nouvelles thérapies avant même que les dommages ne commencent à se manifester. 

Sessions 6 et 7 : Tables rondes - Perspectives des thérapies géniques rares pour accélérer le développement thérapeutique de la fibrose kystique et défis des essais cliniques des thérapies géniques de la fibrose kystique 

Les deux dernières sessions du symposium, les sessions 6 et 7, étaient des tables rondes interactives sur des sujets qui intéressent les scientifiques, les représentants de l'industrie et, surtout, la FDA. L'échange d'idées entre les participants de différentes disciplines a contribué à des discussions animées sur le développement et la progression des thérapies géniques pour le traitement de la fibrose kystique. Tout en reconnaissant les réussites, les participants n'ont pas hésité à aborder les défis qui restent à relever pour mettre les thérapies géniques à la disposition des personnes atteintes de FK. Les discussions ont notamment porté sur les stratégies permettant de surmonter les obstacles à la mise à disposition, d'optimiser les schémas thérapeutiques et de garantir l'innocuité à long terme. 

Prateek Shukla, médecin à la FDA américaine, a évoqué la nécessité de multiplier les forums pour partager les connaissances et les développements au stade de la recherche préclinique ainsi qu'au stade ultérieur du développement clinique, afin d'accélérer les progrès des thérapies géniques pour la FK et d'autres maladies génétiques. En outre, les représentants des sociétés de biotechnologie présents ont évoqué les difficultés de recrutement pour les essais cliniques sur la FK, qui ne feront que s'aggraver avec les multiples thérapies géniques déjà en place ou qui prévoient d'entrer en clinique dans les années à venir. Le rôle des données réelles, des données sur l'histoire naturelle et des essais contrôlés par placebo a également été abordé, avec l'apport important des promoteurs d'essais cliniques qui ont été précédemment impliqués dans le développement clinique de médicaments contre la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). 

Les représentants de l'espace DMD ont ensuite donné des exemples concrets de la manière dont les médecins et les entreprises de biotechnologie peuvent s'associer pour relever les défis auxquels sont confrontées les personnes atteintes de maladies rares. Ilan Ganot, MBA, Solid Biosciences, a parlé de l'approche collaborative que les entreprises du secteur de la dystrophie musculaire ont adoptée pour accélérer la mise au point de médicaments contre la DMD.

L'esprit de collaboration des tables rondes a nourri l'engagement de s'attaquer de front à ces défis, en favorisant un sentiment de détermination collective parmi les participants, ainsi qu'une collaboration significative et des discussions ouvertes entre les sponsors.  

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Le symposium a mis en évidence les progrès considérables réalisés ces dernières années dans le développement de thérapies géniques, ce qui constitue une lueur d'espoir pour tous les membres de la communauté de la FK, et en particulier pour les personnes appartenant au groupe final 10% qui ne bénéficient pas des thérapies existantes ciblant les mutations et qui attendent encore désespérément des options thérapeutiques. Les travaux novateurs présentés lors du symposium pourraient également s'étendre bien au-delà de la fibrose kystique, à des milliers de maladies génétiques dans le monde. 

Nous remercions les présidents du symposium, les membres du conseil scientifique de l'EE, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD, et Batsheva Kerem, PhD, dont le leadership a permis de faire de ce symposium un véritable succès. Nous tenons également à remercier nos sponsors, y compris Sponsors de présentation, Dream Team et Violet-Level, Viatris, Thérapie moléculaire 4D, Vertex Pharmaceuticals, Inc, ReCode Therapeutics, Boomer Esiason Foundation, dont le soutien nous a permis d'organiser ce forum pour apprendre, collaborer et aller de l'avant. L'équipe de l'EE a été ravie d'avoir l'occasion de réunir des dirigeants de renommée mondiale à l'occasion de notre symposium afin de tracer ensemble une voie rapide vers un avenir où 100% de la communauté FK disposera de thérapies salvatrices, sans que personne ne soit laissé pour compte.

 

Notes de bas de page