Svelare la promessa delle terapie basate sui geni per la fibrosi cistica: I punti salienti del simposio scientifico EE 2023

di Chandra Ghose, PhD, responsabile scientifico di EE

Nel dicembre 2023, Emily's Entourage (EE) ha ospitato un simposio scientifico, The Promise of Gene-Based Therapies for Cystic Fibrosis (CF), presso il Quorum dello University City Science Center di Philadelphia, PA. Il simposio ha riunito menti di spicco (oltre 34 relatori e 86 partecipanti provenienti da 13 Paesi) provenienti dalla comunità scientifica della fibrosi cistica, dall'industria e dalla FDA, per condividere apertamente, affrontare le sfide ed elaborare in modo collaborativo soluzioni e percorsi strategici e accelerati.

Le terapie genetiche sono farmaci sviluppati per risolvere il difetto genetico alla base della fibrosi cistica e creare copie funzionali della proteina CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).¹. Esiste una varietà di terapie basate sui geni, tra cui la terapia del messaggero (mRNA), la terapia genica e l'editing genico. Sebbene ogni approccio sia diverso, ciò che li accomuna è che potrebbero potenzialmente giovare a tutte le persone affette da FC, comprese le ultime 10% di persone con FC che non traggono beneficio dalle terapie con modulatori CFTR attualmente disponibili. Alcune terapie basate sui geni potrebbero anche portare a terapie curative. Riteniamo che le terapie basate sui geni siano incredibilmente promettenti per il futuro del trattamento della FC. 

Il simposio è stato suddiviso in sette sessioni nell'arco di un giorno e mezzo e ha presentato una serie accuratamente curata di presentazioni e panel. che mira ad affrontare le sfide che si pongono allo sviluppo di terapie basate sui geni per la FC. Le sessioni hanno incluso leader e pionieri nella ricerca e nello sviluppo di farmaci, tra cui il premio Nobel di quest'anno, Drew Weissman, MD, PhD, Università della Pennsylvania, che ha illustrato il suo lavoro sullo sviluppo di nanoparticelle lipidiche in grado di veicolare l'mRNA nei polmoni. 

I punti salienti del simposio sono i seguenti.

Sessione 1: Il potere dei successi passati e delle promesse future

La nostra esplorazione è iniziata con un'immersione profonda nello sviluppo dei modulatori CFTR, una classe di farmaci che corregge la proteina CFTR difettosa. Diversi modulatori CFTR sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per le persone con mutazioni specifiche della FC. I modulatori CFTR rappresentano un cambiamento radicale nel panorama dei trattamenti per la FC; tuttavia, non sono ancora stati sviluppati per raggiungere il 10% finale di persone affette da FC con mutazioni genetiche non ammissibili.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, ha iniziato la sessione con l'esame dei progressi nello sviluppo di modulatori CFTR dal banco al letto del paziente. 

Nel corso della sessione è apparso evidente che la terapia genica per la FC non è solo una parola d'ordine o un sogno irrealizzabile, ma una realtà, grazie a Vertex Pharmaceuticals, 4D Molecular Therapeutics e molti altri che stanno portando queste terapie innovative alle persone con FC attraverso gli studi clinici in corso, come ha spiegato Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health. Che siate scienziati esperti o curiosi alle prime armi, comprendere la storia dello sviluppo dei modulatori CFTR è essenziale per orientarsi nella complessità di guidare le terapie basate sui geni attraverso lo sviluppo clinico e infine l'approvazione nelle persone con FC.

Discutendo della progressione delle terapie basate sui geni, le promesse erano chiare, ma anche le sfide. Kara Foshay, PhD, Cystic Fibrosis Foundation, ha spiegato che per raggiungere l'obiettivo finale di una terapia sistemica permanente in grado di riparare il gene CFTR per tutte le persone affette da fibrosi cistica saranno necessari passi incrementali, e la ricerca e le prime sperimentazioni cliniche sono importanti pietre miliari per arrivarci. 

Sessione 2: Tendenze emergenti nel mondo dell'RNA  

La seconda sessione del simposio ha offerto un posto in prima fila al lavoro del premio Nobel di quest'anno, Drew Weissman, MD, PhD, che ha discusso l'uso di nanoparticelle lipidiche monocomponenti in grado di trasportare l'mRNA nei polmoni. 

A seguire, Fred Van Goor, PhD, Vertex Pharmaceuticals, ha parlato della collaborazione con Moderna per portare la sua terapia sperimentale a base di mRNA alle persone con FC nell'ultimo 10% della comunità FC che non traggono beneficio dai modulatori CFTR attraverso lo studio BEACON-CF in corso. 

Gli aggiornamenti scientifici e i dati presentati durante questa sessione da John Lueck, PhD, University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, e Zoya Ignatova, PhD, University of Hamburg, riflettono l'emergere di tendenze all'avanguardia nel campo dell'RNA, con particolare attenzione al tRNA. Il dott. Lueck ha dimostrato che una RNA di trasferimento modificati con anticodoni (Ace-tRNA) è più efficace nel trattamento di 75% di persone con mutazioni nonsense, il che potrebbe aprire la strada a sperimentazioni a ombrello. La dott.ssa Ignatova ha presentato nuovi dati sugli RNA transfer modificati e ottimizzati per la sequenza (tRNA) con un'elevata efficacia, nessuna immunogenicità e un'alta stabilità all'interno delle cellule, il che significa che hanno il potenziale per essere efficaci, sicuri e duraturi come approccio terapeutico. Il vantaggio dei tRNA è significativo in quanto hanno una maggiore stabilità rispetto all'mRNA e sono di dimensioni più piccole, il che facilita il confezionamento all'interno delle nanoparticelle lipidiche (LNP). 

Sessione 3: Il Santo Graal - Il successo della somministrazione ai polmoni

Mentre la somministrazione ai polmoni rimane il Santo Graal, gli interventi di questa sessione hanno affrontato le sfide e le opportunità più disparate nell'ambito della somministrazione per i meccanismi di somministrazione virali e non virali. La somministrazione si riferisce all'effettivo arrivo di un composto nella parte del corpo desiderata. Esistono diversi approcci e formulazioni per raggiungere questo obiettivo, tra cui nanoparticelle lipidiche, vettori virali e vescicole extracellulari. Il polmone rimane una delle ultime frontiere per la somministrazione efficace di farmaci e necessita di un approccio che coinvolga tutti i meccanismi di somministrazione virale e non virale. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, PhD, University of Texas at Austin, e Alexandra S. Piotrowski-Daspit, PhD, University of Michigan, sono entrambi attuali borsisti EE e hanno parlato delle tecnologie che stanno sviluppando per ottenere una somministrazione efficace ai polmoni, in particolare di nuove composizioni di nanoparticelle lipidiche. Marc Abrams, PhD, Carbon Biosciences, ha seguito con una presentazione sullo sviluppo di vettori di parvovirus a bersaglio epatico naturale, come il CBN-1100, che non va preferenzialmente al fegato come molti vettori. 

Sessione 4: Terapia genica ed editing genico per le malattie genetiche rare 

La terapia genica è stata al centro della scena in questa sessione, con scienziati provenienti da tutto il mondo che hanno presentato scoperte rivoluzionarie sull'uso della terapia genica e dell'editing genico per trovare cure per le malattie genetiche. Marianne Carlon, PhD, KU Leuven, e Greg Newby, PhD, John Hopkins University, hanno parlato del loro lavoro con le tecnologie di editing genico per affrontare la FC e altre malattie genetiche. Ahad Rahim, PhD, University College London, ha parlato della sua partnership unica con un'università per far progredire il trattamento della malattia di Niemann-Pick di tipo C, un modello di sviluppo applicabile ad altre malattie ultra rare. Infine, Smriti Pandey, dell'Università di Harvard, e Anna Cereseto, PhD, dell'Università di Trento, hanno fornito una panoramica dei progressi di CRISPR. (abbreviazione di "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") - un tipo di tecnologia di editing genico che i ricercatori usano per modificare selettivamente il DNA degli organismi viventi - e altri approcci di editing genico indicano nuove possibilità di trattamento di queste malattie genetiche.  

Relatore plenario - Jeff Marrazzo: Il futuro della terapia genica

La cena del primo giorno ha preso il via con il discorso programmatico di Jeff Marrazzo, cofondatore ed ex CEO fondatore di Spark Therapeutics, Inc. Il suo discorso ha dato il tono all'evento, approfondendo un'ampia gamma di argomenti, dalle sfide della terapia genica alla sua visione del futuro della terapia genica, sottolineando il ruolo della collaborazione interdisciplinare nel risolvere le complesse sfide della somministrazione dei geni.

Sessione 5: Innovazioni mediche e terapeutiche nella FC e oltre

Questa sessione ha mostrato i notevoli passi avanti fatti nella ricerca medica, svelando le scoperte nel trattamento e nella prevenzione di malattie come quelle cardiache. Marcus Noyes, MD, NYU Grossman School of Medicine, ha illustrato i progressi nell'uso dell'intelligenza artificiale per identificare i fattori di trascrizione per l'editing epigenetico. 

Successivamente, Matthew Porteus, MD, PhD, Stanford University, ha presentato nuovi interventi per la sinusite FC che potrebbero rivoluzionare l'assistenza sanitaria e migliorare i risultati dei pazienti. Kiran Musunuru, MD, PhD, University of Pennsylvania, ha fornito un aggiornamento sullo studio clinico proof of concept di Fase 1 di Verve Therapeutics in persone affette da ipercolesterolemia familiare eterozigote. I risultati iniziali hanno mostrato un promettente profilo di sicurezza e tollerabilità, incoraggiante in termini di come l'editing genico stia iniziando a progredire nello sviluppo clinico. Ha anche parlato di malattie genetiche pediatriche rare che potrebbero trarre vantaggio dall'avvio di sperimentazioni in una popolazione pediatrica prima che la malattia diventi grave, piuttosto che in una popolazione adulta, dove di solito le sperimentazioni iniziano. Lo stesso approccio potrebbe essere vantaggioso anche per la fibrosi cistica, poiché i bambini affetti da questa malattia tendono ad avere polmoni più sani che potrebbero essere preservati da nuove terapie prima ancora che il danno abbia inizio. 

Sessioni 6 e 7: Tavola rotonda - Prospettive delle terapie geniche rare per accelerare lo sviluppo terapeutico della FC e sfide della sperimentazione clinica della terapia genica FC 

Le ultime due sessioni del simposio, le sessioni 6 e 7, sono state tavole rotonde interattive su argomenti di interesse per gli scienziati, i rappresentanti dell'industria e, soprattutto, la FDA. Lo scambio di idee tra partecipanti di diverse discipline ha contribuito a vivaci discussioni sullo sviluppo e sul progresso delle terapie basate sui geni per il trattamento della FC. Pur riconoscendo i successi ottenuti, la discussione non si è sottratta dall'affrontare le sfide che ancora si pongono nel cammino verso la somministrazione di terapie basate sui geni alle persone affette da FC. Le discussioni hanno riguardato le strategie per superare gli ostacoli alla somministrazione, ottimizzare i regimi di trattamento e garantire la sicurezza a lungo termine. 

Prateek Shukla, MD, U.S. FDA, ha discusso la necessità di più forum per condividere le conoscenze e gli sviluppi nella fase di ricerca preclinica e nella fase successiva di sviluppo clinico, per accelerare il progresso delle terapie basate sui geni per la FC e altre malattie genetiche. Inoltre, i rappresentanti delle aziende biotecnologiche presenti hanno discusso le sfide per l'arruolamento negli studi clinici sulla FC, che diventeranno sempre più difficili con le numerose terapie basate sui geni già in uso o che stanno per entrare in clinica nei prossimi anni. È stato discusso anche il ruolo dei dati real-world, dei dati di storia naturale e degli studi controllati con placebo, con l'importante contributo di sponsor di studi clinici precedentemente coinvolti nello sviluppo clinico di farmaci per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD). 

I rappresentanti dello spazio DMD hanno poi condiviso esempi reali di come i medici e le aziende biotecnologiche possono unirsi per affrontare le sfide delle persone affette da malattie rare. Ilan Ganot, MBA, Solid Biosciences, ha parlato dell'approccio collaborativo adottato dalle aziende del settore della distrofia muscolare per accelerare lo sviluppo di farmaci per la DMD.

Lo spirito collaborativo delle tavole rotonde ha alimentato l'impegno ad affrontare di petto queste sfide, promuovendo un senso di determinazione collettiva tra i partecipanti e una collaborazione significativa e discussioni aperte tra gli sponsor.  

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Il simposio ha dimostrato gli enormi progressi compiuti negli ultimi anni nello sviluppo di terapie basate sui geni, che rappresentano un faro di speranza per tutti i membri della comunità della FC, in particolare per coloro che rientrano nella fascia finale 10%, che non beneficiano delle terapie mirate alle mutazioni esistenti e sono ancora in disperata attesa di opzioni terapeutiche. Il lavoro pionieristico condiviso al simposio ha anche il potenziale per andare ben oltre la FC e per estendersi a migliaia di malattie genetiche in tutto il mondo. 

Siamo grati ai nostri presidenti del simposio, i membri del Comitato Scientifico EE, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD, e Batsheva Kerem, PhD, la cui leadership ha reso il simposio un tale successo. Desideriamo inoltre esprimere i nostri ringraziamenti ai nostri sponsor, incluso Sponsor di presentazione, Dream Team e Livello Viola, Viatris, Terapeutica molecolare 4D, Vertex Pharmaceuticals, Inc., ReCode Therapeutics, Fondazione Boomer Esiason, il cui sostegno ci ha permesso di avere questo forum per imparare, collaborare e andare avanti. Il team EE è stato entusiasta di avere l'opportunità di riunire leader di livello mondiale al nostro simposio per tracciare in modo collaborativo un percorso rapido verso un futuro in cui il 100% della comunità FC abbia a disposizione terapie salvavita e nessuno venga lasciato indietro.

 

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