Pubblicazioni di ricerca

Emily's Entourage ha sostenuto la ricerca che ha portato alle seguenti pubblicazioni.

RIVISTA DI FIBROSI CISTICA

October 2024

A W1282X cystic fibrosis mouse allows the study of pharmacological and gene-editing therapeutics to restore CFTR function

AUTORI
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges

SOMMARIO
This study introduces the first W1282X-specific mouse model of cystic fibrosis under endogenous regulatory control, demonstrating similar disease manifestations to other CF mouse models but revealing substantially different responses to therapeutic agents compared to the G542X model, underscoring the need for mutation-specific strategies and advancing the case for precision medicine in treating nonsense mutation-related CF.

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RIVISTA EUROPEA DI RESPIRAZIONE

Settembre 2024

Trattamento sinergico guidato da organoidi delle mutazioni CFTR a funzione minima con modulatori CFTR, roflumilast e simvastatina: un approccio personalizzato

AUTORI
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis

SOMMARIO
Questo studio descrive come la ricerca preclinica abbia guidato un regime di trattamento clinico personalizzato di successo in una persona con una funzione CFTR minima, grazie a un regime di trattamento sinergico composto da modulatori CFTR, simvastatina e roflumilast.

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RAPPORTI SULLE CELLULE MEDICINA

Maggio 2024

L'editing prime corregge funzionalmente le mutazioni CFTR che causano la fibrosi cistica in organoidi umani e cellule epiteliali delle vie aeree

AUTORI
Mattijs Bulcaen, Phe´line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon

SOMMARIO
Il prime editing è una recente tecnologia di editing del genoma derivata da CRISPR in grado di introdurre precise sostituzioni, inserzioni e delezioni nucleotidiche. Qui presentiamo approcci di prime editing per correggere L227R- e N1303K-CFTR, due mutazioni che causano la fibrosi cistica e non sono idonee per le terapie modulatrici attualmente approvate dal mercato. Dimostriamo che, dopo la correzione del DNA del gene CFTR, la complessa glicosilazione, la localizzazione e, soprattutto, la funzione della proteina CFTR vengono ripristinate nelle linee cellulari HEK293T e 16HBE. Questi risultati sono stati successivamente convalidati in organoidi rettali derivati da pazienti e in cellule epiteliali nasali umane. Attraverso l'analisi dei siti candidati off-target previsti e identificati sperimentalmente nelle cellule staminali primarie, confermiamo i rapporti precedenti sull'elevata specificità del prime editor (PE) e sul suo potenziale per una terapia di editing genico curativo della FC. Per facilitare il futuro screening delle strategie genetiche in un modello di FC traslazionale, è stato sviluppato un algoritmo di apprendimento automatico per la quantificazione dinamica della funzione CFTR negli organoidi (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').

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COMUNICAZIONI SULLA NATURA 

Luglio 2022

Una piattaforma iPSC multimodale per la sperimentazione di farmaci contro la fibrosi cistica 

AUTORI
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell e Finn J. Hawkins

SOMMARIO
Un sottogruppo di individui con fibrosi cistica non risponde ai modulatori CFTR attualmente disponibili ed è urgente sviluppare nuove strategie terapeutiche. In questo studio, abbiamo generato un pannello di cellule epiteliali delle vie aeree utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte di individui con varianti CFTR comuni o rare, rappresentative di tre distinte classi di disfunzione CFTR. Per misurare la funzione CFTR, adattiamo due saggi in vitro per l'uso di cellule delle vie aeree derivate da cellule staminali pluripotenti indotte. Sia in un saggio sferoide tridimensionale che utilizza il rigonfiamento indotto da forskolina, sia in colture planari composte da cellule epiteliali mucociliari polarizzate delle vie aeree, rileviamo differenze genotipo-specifiche nella funzione CFTR di base e nella risposta ai modulatori CFTR. Questi risultati dimostrano il potenziale della piattaforma delle cellule staminali pluripotenti indotte umane come strumento di ricerca per studiare la FC e, in particolare, accelerare lo sviluppo terapeutico per la FC causata da varianti rare.

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TERAPIA MOLECOLARE: ACIDI NUCLEICI

Giugno 2022

Soppressione efficiente delle mutazioni nonsense endogene della CFTR con l'uso di RNA di trasferimento modificati con anticorodoni  

AUTORI
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck

SOMMARIO
I tRNA soppressori sono stati identificati da tempo come possibile terapia per le malattie associate al nonsense; tuttavia, la loro capacità di inibire il decadimento nonsense-mediato dell'mRNA (NMD) e di supportare una significativa traduzione di proteine da trascritti endogeni non è stata determinata nelle cellule di mammifero. Qui abbiamo studiato la capacità degli anticodoni modificati (ACE)-tRNA di sopprimere le PTC che causano la fibrosi cistica (CF) nel regolatore di transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) in cellule epiteliali bronchiali umane immortali modificate geneticamente (16HBEge). Questo studio stabilisce che l'approccio ACE-tRNA è una potenziale terapia autonoma per le malattie associate a nonsense, grazie alla sua capacità di salvare l'espressione sia dell'mRNA che della proteina completa da geni endogeni contenenti PTC.

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PNEUMOLOGIA PEDIATRICA

Febbraio 2022

Un sondaggio: Comprendere la salute e le prospettive delle persone affette da FC che non traggono beneficio dai modulatori CFTR

AUTORI
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF

SOMMARIO

Tra il 10 giugno e il 1° luglio 2021, Emily's Entourage ha distribuito un sondaggio anonimo di 38 domande rivolto alle persone con fibrosi cistica che non beneficiano di modulatori approvati, tramite i social media e l'e-mail a persone con FC e a gruppi di difesa della FC negli Stati Uniti e al di fuori di essi, in merito allo stato di salute, all'impatto della FC, alle esigenze insoddisfatte e all'interesse per la ricerca clinica. Hanno risposto al sondaggio 431 persone con FC di cinque continenti. I risultati dell'indagine hanno mostrato che le persone con FC non idonee, intolleranti o che non hanno accesso ai modulatori hanno un elevato carico di malattia che influisce sulla loro salute fisica e mentale. Sebbene la maggior parte di loro sia felice per coloro che stanno beneficiando dei modulatori, sono desiderosi di avere l'opportunità di sperimentare miglioramenti simili per se stessi e sono disposti a partecipare agli studi clinici sulle nuove terapie.

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ATTI DELL'ACCADEMIA NAZIONALE DELLE SCIENZE (PNAS) DEGLI STATI UNITI D'AMERICA

Gennaio 2022

Oligonucleotidi antisenso che saltano gli esoni per la terapia della fibrosi cistica 

AUTORI
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer

SOMMARIO
Il decadimento dell'RNA messaggero (mRNA) nonsense mediato (NMD) degrada l'mRNA CFTR-W1282X, portando a bassi livelli di proteina CFTR funzionale. Gli autori dello studio hanno sviluppato un cocktail di due oligonucleotidi antisenso (ASO) che promuove lo skipping dell'esone 23 dell'mRNA CFTR-W1282X. L'mRNA risultante è resistente alla NMD e conserva la struttura di lettura. La sua traduzione produce la proteina CFTR-Δex23 che migliora l'attività di CFTR nelle cellule epiteliali bronchiali umane. I risultati pongono le basi per lo sviluppo di una terapia ASO per la FC causata dalla mutazione W1282X. 

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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA

Dicembre 2020

L'amfotericina B induce risposte di tensione epiteliale nelle persone con fibrosi cistica 

AUTORI
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

SOMMARIO
Marty Burke e colleghi riferiscono i progressi del loro lavoro pionieristico per riutilizzare un farmaco esistente - l'amfotericina B (AmB) - come terapia agnostica delle mutazioni per la FC. Studi precedenti in modelli cellulari e animali hanno dimostrato che l'AmB imita efficacemente le funzioni chiave del canale ionico CFTR. In questo studio è stata valutata la capacità dell'AmB di alterare la differenza di potenziale nasale (NPD) - un biomarcatore clinico utilizzato per valutare l'efficacia di potenziali terapie per la FC - nelle persone affette da FC. In otto soggetti affetti da FC che non utilizzano modulatori, l'AmB ha mediato cambiamenti della NPD coerenti con il fatto che l'AmB ricapitola l'attività della CFTR e simili all'effetto dell'ivacaftor nei soggetti affetti da FC con la mutazione G551D-CFTR. 

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PNEUMOLOGIA PEDIATRICA

Aprile 2020

Terapia di combinazione Ataluren/ivacaftor: Due studi N-of-1 in pazienti con fibrosi cistica con mutazioni nonsense

AUTORI
Jacelyn E. Peabody Leva, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe

SOMMARIO
Studio clinico che testa l'ipotesi che ivacaftor in combinazione con il farmaco readthrough ataluren possa essere utile per i soggetti FC con mutazioni nonsense. In due soggetti non è stato osservato alcun beneficio significativo con ivacaftor o ivacaftor e ataluren; tuttavia, sono stati osservati alcuni benefici di importanza non nota, tra cui lievi aumenti della funzione polmonare e dell'indice di massa corporea.

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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA

Dicembre 2019

Salvataggio funzionale di c.3846G>A (W1282X) in colture nasali derivate da pazienti ottenuto mediante l'inibizione del decadimento nonsense mediato e modulatori proteici con meccanismi d'azione complementari

AUTORI
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear

SOMMARIO
Studi di prova di concetto che dimostrano la riparazione farmacologica della funzione CFTR in cellule epiteliali nasali derivate da soggetti affetti da FC con la mutazione W1282X-CFTR. È stato osservato un robusto ripristino dell'attività CFTR con modulatori CFTR in combinazione con un inibitore della degradazione mediata da non-senso (NMD), un processo che riconosce e distrugge i trascritti contenenti mutazioni nonsense ("mutazioni X").

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RAPPORTI SCIENTIFICI

Novembre 2019

Terapia "co-potenziatrice" a potenza nanomolare per la fibrosi cistica causata da un sottogruppo definito di mutanti CFTR a funzione minima

AUTORI
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

SOMMARIO
Lo screening high throughput viene utilizzato per identificare quattro classi aggiuntive di co-potenziatori, modulatori CFTR che lavorano insieme ai potenziatori esistenti, come Ivacaftor, per attivare diversi mutanti CFTR rari, tra cui CFTR1281 (il prodotto proteico generato dalla mutazione W1282X) e N1303K-CFTR. Questi studi rappresentano la continua progressione di un nuovo paradigma di modulatore che potrebbe avere un'utilità terapeutica per diverse mutazioni rare della CFTR senza alcuna terapia attualmente disponibile.

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NATURA

Marzo 2019

I canali ionici a piccole molecole aumentano le difese dell'ospite negli epiteli delle vie aeree della fibrosi cistica

AUTORI
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

SOMMARIO
Il lavoro pionieristico di Marty Burke, dell'Università dell'Illinois Urbana-Champaign, per lo sviluppo di una nuova terapia per la FC, riutilizzando un farmaco esistente, l'amfotericina B. In collaborazione con l'Università dell'Iowa, gli studi condotti sul maiale FC hanno rivelato il potenziale beneficio terapeutico dell'amfotericina B nel ripristinare i meccanismi di difesa immunitaria del polmone.

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COMUNICAZIONI SULLA NATURA

Febbraio 2019

RNA transfer ingegnerizzati per la soppressione dei codoni di terminazione prematuri

AUTORI
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr., Christopher A. Ahern

SOMMARIO
Sviluppo terapeutico di RNA di trasferimento (tRNA) per riconoscere le mutazioni nonsense che causano la malattia, come W1282X, nel gene CFTR e consentire la sintesi della proteina CFTR completa. Questo progetto è stato guidato da Chris Ahern e John Lueck presso l'Università dell'Iowa e ha coinvolto scienziati del Wistar Institute di Philadelphia, PA, e del laboratorio CFF Therapeutics di Lexington, MA. L'avanzamento del progetto rimane una priorità di Emily's Entourage con il finanziamento di James Dhalman presso la Georgia Tech per lavorare sulla somministrazione di tRNA terapeutici al polmone.

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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA 

Maggio 2018

Terapia combinata con potenziatori (co-potenziatori) per la FC causata da mutanti CFTR, tra cui N1303K, scarsamente responsivi ai singoli potenziatori

AUTORI
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

SOMMARIO
Un secondo manoscritto del gruppo di Verkman, presso l'Università della California, San Francisco, estende il concetto di utilizzo di Ivacaftor con un secondo potenziatore (un co-potenziatore) per elevare significativamente l'attività di una seconda mutazione rara di CFTR (N1303K). È importante notare che questo studio comprende anche la prima dimostrazione che W1282X-CFTR può essere attivato da Ivacaftor e da un co-potenziatore in cellule epiteliali nasali umane. 

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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA 

Gennaio 2017

Beneficio terapeutico osservato con il potenziatore CFTR, ivacaftor, in un paziente affetto da FC omozigote per la mutazione CFTR nonsense W1282X

AUTORI
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe

SOMMARIO
Studio clinico condotto da Steven M. Rowe MD presso l'Università dell'Alabama a Birmingham che ha dimostrato un significativo beneficio terapeutico dell'uso di Ivacaftor (VX-770) in un soggetto FC omozigote W1282X. I benefici clinici - riduzione delle esacerbazioni polmonari, aumento di peso, riduzione dell'uso di insulina - supportano l'uso off-label di questo farmaco per la FC nei soggetti con FC W1282X.

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RIVISTA DI CHIMICA BIOLOGICA

Novembre 2016

Correttori e potenziatori ripristinano la funzione del prodotto di traduzione del regolatore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) troncato W1282X

AUTORI

Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman

SOMMARIO
Progetto di scoperta di farmaci condotto presso la University of California, San Francisco (UCSF) da Alan Verkman, MD, PhD. Lo studio ha identificato potenti "correttori" e "potenziatori" per la forma tronca di CFTR prodotta dalla mutazione W1282X e ha convalidato un approccio terapeutico per la mutazione W1282X simile a quello utilizzato per la mutazione W1282X. delF508.

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