Revelando a promessa de terapias baseadas em genes para a fibrose cística: Principais destaques do Simpósio Científico de 2023 da EE

por Chandra Ghose, PhD, Diretor Científico da EE

Em dezembro de 2023, a Emily's Entourage (EE) organizou um simpósio científico, The Promise of Gene-Based Therapies for Cystic Fibrosis (CF), no Quorum no University City Science Center em Filadélfia, PA. O simpósio reuniu as principais mentes (mais de 34 oradores e 86 participantes de 13 países) de dentro - e fora - da comunidade científica da FC, da indústria e da FDA para partilhar abertamente, abordar desafios e conceber em colaboração soluções e caminhos estratégicos e acelerados.

As terapias genéticas ou baseadas em genes são medicamentos desenvolvidos para tratar o defeito genético subjacente à FC e fazer cópias funcionais da proteína reguladora da condutância transmembranar da fibrose quística (CFTR)¹. Há uma variedade de terapias baseadas em genes, incluindo terapia de mensageiros (mRNA), terapia genética e edição de genes. Embora cada abordagem varie, o que têm em comum é o facto de poderem beneficiar potencialmente todas as pessoas com FC, incluindo os 10% finais das pessoas com FC que não beneficiam das terapias com moduladores CFTR atualmente disponíveis. Algumas terapias baseadas em genes podem também conduzir a terapias curativas. Acreditamos que as terapias baseadas em genes são uma promessa incrível para o futuro do tratamento da FC. 

O simpósio foi dividido em sete sessões ao longo de um dia e meio e contou com um alinhamento cuidadosamente selecionado de apresentações e painéis que teve como objetivo abordar os desafios que se colocam ao desenvolvimento de terapias baseadas em genes para a FC. As sessões incluíram líderes e pioneiros na investigação e desenvolvimento de medicamentos, incluindo o laureado com o Prémio Nobel deste ano, Drew Weissman, MD, PhD, da Universidade da Pensilvânia, que descreveu em pormenor o seu trabalho no desenvolvimento de nanopartículas lipídicas que podem transportar o mRNA para os pulmões. 

Os destaques que se seguem captam as principais conclusões do simpósio.

Sessão 1: O poder dos sucessos passados e das promessas futuras

A nossa exploração começou com um mergulho profundo no desenvolvimento de moduladores CFTR, uma classe de medicamentos que corrige a proteína CFTR defeituosa. Vários moduladores CFTR foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para pessoas com mutações específicas da FC. Os moduladores CFTR representam uma mudança transformadora no cenário do tratamento da FC; no entanto, ainda não foram desenvolvidos para atingir o 10% final de pessoas com FC com mutações genéticas não elegíveis.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, iniciou a sessão com a análise dos avanços no desenvolvimento de moduladores CFTR desde a bancada até à cabeceira. 

À medida que a sessão se desenrolava, tornou-se evidente que a terapia baseada em genes para a FC não é apenas um chavão ou uma quimera, mas sim uma realidade, graças à Vertex Pharmaceuticals, à 4D Molecular Therapeutics e a muitos outros que estão a levar estas terapias inovadoras às pessoas com FC através de ensaios clínicos em curso, como explicou Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health. Quer seja um cientista experiente ou um novato curioso, compreender a história do desenvolvimento dos moduladores CFTR é essencial para navegar pelas complexidades de orientar as terapêuticas baseadas em genes através do desenvolvimento clínico e, em última análise, da aprovação em pessoas com FC.

Ao discutir a progressão das terapias baseadas em genes, a promessa era clara, mas os desafios também o eram. Kara Foshay, PhD, da Cystic Fibrosis Foundation, explicou que, para atingir o objetivo final de uma terapia permanente e sistémica capaz de reparar o gene CFTR para todas as pessoas com FC, serão necessários passos graduais, e a investigação e os primeiros ensaios clínicos são passos importantes para lá chegar. 

Sessão 2: Tendências emergentes no mundo das ARN  

A segunda sessão do simpósio proporcionou um lugar na primeira fila para o trabalho do laureado com o Prémio Nobel deste ano, Drew Weissman, MD, PhD, que discutiu a utilização de nanopartículas lipídicas de componente único que podem fornecer ARNm aos pulmões. 

Seguiu-se Fred Van Goor, PhD, da Vertex Pharmaceuticals, que falou das suas colaborações com a Moderna para levar a sua terapêutica experimental de ARNm a pessoas com FC no último 10% da comunidade de FC que não beneficiam de moduladores CFTR através do seu estudo BEACON-CF em curso. 

As actualizações científicas e os dados apresentados durante esta sessão por John Lueck, PhD, University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, e Zoya Ignatova, PhD, University of Hamburg, reflectem o aparecimento de tendências de ponta no campo do ARN, com enfoque no ARNt. O Dr. Lueck mostrou que um RNAs de transferência com engenharia de anticódons (O Ace-tRNA) é mais eficaz no tratamento de 75% de pessoas com mutações nonsense, o que pode abrir o potencial para ensaios clínicos globais. A Dr.ª Ignatova apresentou novos dados sobre RNAs de transferência (tRNAs) modificados de sequência optimizada com elevada eficácia, sem imunogenicidade e com elevada estabilidade celular - o que significa que têm potencial para serem eficazes, seguros e duradouros como abordagem terapêutica. As vantagens dos ARNt são significativas, uma vez que têm maior estabilidade em comparação com o ARNm e são mais pequenos, o que facilita o seu acondicionamento em nanopartículas lipídicas (LNPs). 

Sessão 3: O Santo Graal - Introdução bem sucedida nos pulmões

Embora a administração aos pulmões continue a ser o Santo Graal, os debates desta sessão abordaram os desafios e as oportunidades no espaço da administração, tanto para os mecanismos de administração virais como não virais. A entrega refere-se ao facto de um composto chegar efetivamente à parte desejada do corpo. Há uma variedade de abordagens e formulações diferentes para o conseguir, incluindo nanopartículas lipídicas, vectores virais e vesículas extracelulares. O pulmão continua a ser uma das várias fronteiras finais para a administração eficaz de fármacos e necessita de uma abordagem de todas as mãos para os mecanismos de administração virais e não virais. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, doutorada pela Universidade do Texas em Austin, e Alexandra S. Piotrowski-Daspit, doutorada pela Universidade do Michigan, são ambas actuais bolseiras de EE e falaram sobre as tecnologias que estão a desenvolver para conseguir uma entrega bem sucedida nos pulmões, nomeadamente novas composições de nanopartículas lipídicas. Seguiu-se Marc Abrams, PhD, da Carbon Biosciences, que fez uma apresentação sobre o desenvolvimento de vectores de parvovírus de ocorrência natural no fígado, como o CBN-1100, que não se dirige preferencialmente para o fígado, como acontece com muitos vectores. 

Sessão 4: Terapia génica e edição de genes para doenças genéticas raras 

A terapia génica foi o centro das atenções nesta sessão, com cientistas de todo o mundo a apresentarem descobertas inovadoras que utilizam a terapia génica e a edição de genes para encontrar curas para doenças genéticas. Marianne Carlon, PhD, KU Leuven, e Greg Newby, PhD, John Hopkins University, falaram do seu trabalho utilizando tecnologias de edição de genes para tratar a FC e outras doenças genéticas. Ahad Rahim, PhD, University College London, falou sobre a sua parceria única com uma universidade para fazer avançar o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C, um modelo de desenvolvimento com aplicabilidade a outras doenças ultra-raras. Por último, Smriti Pandey, da Universidade de Harvard, e Anna Cereseto, doutorada pela Universidade de Trento, apresentaram uma panorâmica dos avanços no domínio da CRISPR (abreviatura de "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") - um tipo de tecnologia de edição de genes que os investigadores utilizam para modificar seletivamente o ADN dos organismos vivos - e outras abordagens de edição de genes apontam para novas possibilidades de tratamento destas doenças genéticas.  

Orador plenário - Jeff Marrazzo: O futuro da terapia genética

O jantar do primeiro dia começou com um discurso de Jeff Marrazzo, cofundador e antigo diretor executivo fundador da Spark Therapeutics, Inc. A sua intervenção deu o mote para o evento, uma vez que abordou um vasto leque de tópicos, desde os desafios da terapia baseada em genes até à sua visão para o futuro da terapia baseada em genes, ao mesmo tempo que enfatizou o papel da colaboração interdisciplinar na resolução de desafios complexos da entrega de genes.

Sessão 5: Descobertas médicas e inovações terapêuticas na FC e não só

Esta sessão apresentou os progressos notáveis registados na investigação médica, revelando avanços no tratamento e prevenção de doenças como as doenças cardíacas. Marcus Noyes, médico da NYU Grossman School of Medicine, abordou os avanços na utilização da inteligência artificial para identificar factores de transcrição para edição epigenética. 

De seguida, Matthew Porteus, MD, PhD, Universidade de Stanford, apresentou novas intervenções para a doença sinusal da FC que poderão revolucionar os cuidados de saúde e melhorar os resultados dos doentes. Kiran Musunuru, MD, PhD, University of Pennsylvania, fez uma atualização sobre o ensaio clínico de prova de conceito de Fase 1 da Verve Therapeutics em pessoas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. As leituras iniciais mostraram um perfil promissor de segurança e tolerabilidade, o que foi encorajador em termos de como a edição de genes está a começar a avançar através do desenvolvimento clínico. Também abordou as doenças genéticas pediátricas raras que podem beneficiar do facto de os ensaios começarem primeiro numa população pediátrica, antes de a doença se tornar grave, e não numa população adulta, que é onde os ensaios normalmente começam. A mesma abordagem poderia ser vantajosa também na FC, uma vez que as crianças com FC tendem a ter pulmões mais saudáveis que poderiam ser preservados por novas terapias antes mesmo de começarem a sofrer danos. 

Sessões 6 e 7: Mesas redondas - Perspectivas das terapias genéticas raras para acelerar o desenvolvimento terapêutico da FC e desafios dos ensaios clínicos de terapias genéticas da FC 

As duas últimas sessões do simpósio, sessões 6 e 7, foram mesas redondas interactivas sobre tópicos de interesse para os cientistas, representantes da indústria e, mais importante, para a FDA. A troca de ideias entre participantes de diferentes disciplinas contribuiu para discussões animadas sobre o desenvolvimento e o progresso de terapias baseadas em genes para o tratamento da FC. Embora reconhecendo os sucessos, o debate também não se coibiu de abordar os desafios que ainda se colocam no caminho para levar as terapêuticas baseadas em genes às pessoas com FC. As discussões incluíram estratégias para ultrapassar os obstáculos à distribuição, otimizar os regimes de tratamento e garantir a segurança a longo prazo. 

Prateek Shukla, MD, FDA dos EUA, discutiu a necessidade de mais fóruns para partilhar conhecimentos e desenvolvimentos na fase de investigação pré-clínica, bem como na fase posterior de desenvolvimento clínico, para acelerar o avanço das terapêuticas baseadas em genes para a FC e outras doenças genéticas. Além disso, os representantes das empresas de biotecnologia presentes discutiram os desafios do registo nos ensaios clínicos da FC, que só se tornarão mais difíceis com as múltiplas terapias baseadas em genes já em curso ou a planear entrar em clínicas nos próximos anos. O papel dos dados do mundo real, dos dados da história natural e dos ensaios controlados por placebo foi também debatido com o contributo importante dos patrocinadores de ensaios clínicos que estiveram anteriormente envolvidos no desenvolvimento clínico de medicamentos para a distrofia muscular de Duchenne (DMD). 

Os representantes do espaço da DMD continuaram a partilhar exemplos do mundo real de como os médicos e as empresas de biotecnologia se podem juntar para enfrentar os desafios que se colocam às pessoas com doenças raras. Ilan Ganot, MBA da Solid Biosciences, falou da abordagem colaborativa que as empresas do sector da distrofia muscular adoptaram para acelerar o desenvolvimento de medicamentos para a DMD.

O espírito de colaboração das mesas redondas alimentou o compromisso de enfrentar estes desafios de frente, promovendo um sentido de determinação colectiva entre os participantes e uma colaboração significativa e discussões abertas entre os patrocinadores.  

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O simpósio demonstrou o enorme progresso no desenvolvimento de terapias baseadas em genes nos últimos anos, o que constitui um farol de esperança para todos na comunidade da FC - e especialmente para os que se encontram no último 10%, que não beneficiam das terapias existentes direcionadas para as mutações e que ainda aguardam desesperadamente por opções de tratamento. O trabalho pioneiro partilhado no simpósio tem também o potencial de se expandir muito para além da FC, para milhares de doenças genéticas em todo o mundo. 

Estamos gratos aos presidentes do simpósio, membros do Conselho Consultivo Científico da EE, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD, e Batsheva Kerem, PhD, cuja liderança tornou o simpósio um sucesso. Gostaríamos também de expressar os nossos agradecimentos aos nossos patrocinadores, incluindo Patrocinadores de apresentação, Dream Team e Violet-Level, Viatris, 4D Molecular Therapeutics, Vertex Pharmaceuticals, Inc., ReCode Therapeutics, Fundação Boomer Esiason, cujo apoio nos permitiu ter este fórum para aprender, colaborar e avançar. A equipa de EE ficou entusiasmada por ter esta oportunidade de reunir líderes de classe mundial no nosso simpósio para, em colaboração, traçar um caminho expedito para um futuro em que 100% da comunidade da FC disponha de terapias que salvam vidas, sem deixar ninguém para trás.

 

Notas de rodapé