Publicações de pesquisa

A Emily's Entourage apoiou a pesquisa que resultou nas seguintes publicações.

JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA

October 2024

A W1282X cystic fibrosis mouse allows the study of pharmacological and gene-editing therapeutics to restore CFTR function

AUTORES
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges

RESUMO
This study introduces the first W1282X-specific mouse model of cystic fibrosis under endogenous regulatory control, demonstrating similar disease manifestations to other CF mouse models but revealing substantially different responses to therapeutic agents compared to the G542X model, underscoring the need for mutation-specific strategies and advancing the case for precision medicine in treating nonsense mutation-related CF.

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REVISTA RESPIRATÓRIA EUROPÉIA

Setembro de 2024

Tratamento sinérgico guiado por organoides de mutações de CFTR de função mínima com moduladores de CFTR, roflumilast e sinvastatina: uma abordagem personalizada

AUTORES
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis

RESUMO
Este estudo descreve como a pesquisa pré-clínica orientou um regime de tratamento clínico personalizado bem-sucedido em uma pessoa com CFTR de função mínima, com um regime de tratamento sinérgico que consiste em moduladores de CFTR, sinvastatina e roflumilaste.

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RELATÓRIOS DE CÉLULAS MEDICINA

Maio de 2024

A edição primária corrige funcionalmente a fibrose cística que causa mutações na CFTR em organoides humanos e células epiteliais das vias aéreas

AUTORES
Mattijs Bulcaen, Phe'line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon

RESUMO
A edição primária é uma tecnologia recente de edição de genoma derivada do CRISPR, capaz de introduzir substituições, inserções e exclusões precisas de nucleotídeos. Aqui, apresentamos abordagens de edição primária para corrigir L227R e N1303K-CFTR, duas mutações que causam fibrose cística e não são elegíveis para terapias moduladoras aprovadas pelo mercado. Mostramos que, após a correção do DNA do gene CFTR, a glicosilação complexa, a localização e, mais importante, a função da proteína CFTR são restauradas nas linhas celulares HEK293T e 16HBE. Essas descobertas foram posteriormente validadas em organoides retais derivados de pacientes e células epiteliais nasais humanas. Por meio da análise de locais fora do alvo previstos e identificados experimentalmente em células-tronco primárias, confirmamos relatórios anteriores sobre a alta especificidade do editor principal (PE) e seu potencial para uma terapia de edição de genes de FC curativa. Para facilitar a triagem futura de estratégias genéticas em um modelo translacional de FC, foi desenvolvido um algoritmo de aprendizado de máquina para quantificação dinâmica da função CFTR em organoides (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').

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COMUNICAÇÕES SOBRE A NATUREZA 

Julho de 2022

Uma plataforma multimodal de iPSC para testes de medicamentos para fibrose cística 

AUTORES
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell e Finn J. Hawkins

RESUMO
Um subgrupo de indivíduos com fibrose cística não responde aos moduladores de CFTR atualmente disponíveis e há uma necessidade urgente de desenvolver novas estratégias terapêuticas. Neste estudo, geramos um painel de células epiteliais das vias aéreas usando células-tronco pluripotentes induzidas de indivíduos com variantes comuns ou raras de CFTR representativas de três classes distintas de disfunção de CFTR. Para medir a função CFTR, adaptamos dois ensaios in vitro estabelecidos para uso em células de vias aéreas derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas. Em um ensaio de esferoides 3-D usando o inchaço induzido por forskolin, bem como em culturas planas compostas de células epiteliais das vias aéreas mucociliares polarizadas, detectamos diferenças específicas do genótipo na função de linha de base da CFTR e na resposta aos moduladores da CFTR. Esses resultados demonstram o potencial da plataforma de células-tronco pluripotentes induzidas humanas como uma ferramenta de pesquisa para estudar a FC e, em particular, acelerar o desenvolvimento terapêutico para a FC causada por variantes raras.

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TERAPIA MOLECULAR: ÁCIDOS NUCLEICOS

Junho de 2022

Supressão eficiente de mutações sem sentido endógenas de CFTR usando RNAs de transferência com engenharia de anticódons  

AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck

RESUMO
Há muito tempo, os tRNAs supressores foram identificados como uma possível terapia para doenças associadas ao nonsense; no entanto, sua capacidade de inibir o decaimento de mRNA mediado pelo nonsense (NMD) e apoiar a tradução significativa de proteínas a partir de transcritos endógenos não foi determinada em células de mamíferos. Aqui, investigamos a capacidade dos tRNAs editados por anticódons (ACE) de suprimir a fibrose cística (FC) causando PTCs no gene do regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR) em células epiteliais brônquicas humanas imortalizadas (16HBEge) editadas por genes. Este estudo estabelece a abordagem ACE-tRNA como uma possível terapia autônoma para doenças associadas ao nonsense, devido à sua capacidade de resgatar a expressão do mRNA e da proteína completa de genes endógenos contendo PTC.

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PNEUMOLOGIA PEDIÁTRICA

Fevereiro de 2022

Uma pesquisa: Entendendo a saúde e as perspectivas das pessoas com FC que não estão se beneficiando dos moduladores CFTR

AUTORES
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF

RESUMO

Entre 10 de junho e 1º de julho de 2021, a Emily's Entourage distribuiu uma pesquisa anônima com 38 perguntas direcionada a pessoas com fibrose cística que não se beneficiavam de moduladores aprovados por meio de mídias sociais e e-mail para pessoas com FC e grupos de defesa da FC dentro e fora dos Estados Unidos em relação ao estado de saúde, impacto da FC, necessidades não atendidas e interesse em pesquisa clínica. Foram 431 respondentes da pesquisa, representando pessoas com FC em cinco continentes. Os resultados da pesquisa mostraram que as pessoas com FC que não se qualificam, são intolerantes ou não têm acesso a moduladores têm um alto ônus da doença que afeta sua saúde física e mental. Embora a maioria esteja feliz por aqueles que estão se beneficiando dos moduladores, eles estão ansiosos pela oportunidade de experimentar melhorias semelhantes para si mesmos e dispostos a participar de estudos clínicos de novas terapias.

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ANAIS DA ACADEMIA NACIONAL DE CIÊNCIAS (PNAS) DOS ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA

Janeiro de 2022

Oligonucleotídeos antisense de exon-skipping para terapia de fibrose cística 

AUTORES
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer

RESUMO
O decaimento do RNA mensageiro (mRNA) mediado por nonsense (NMD) degrada o mRNA CFTR-W1282X, levando a baixos níveis de proteína CFTR funcional. Os autores do estudo desenvolveram um coquetel de dois oligonucleotídeos antisense (ASOs) que promove o salto do exon 23 do mRNA CFTR-W1282X. O mRNA resultante é resistente à NMD e preserva o quadro de leitura. Sua tradução produz a proteína CFTR-Δex23 que melhora a atividade da CFTR nas células epiteliais brônquicas humanas. Os resultados preparam o terreno para o desenvolvimento de uma terapia ASO para a FC causada pela mutação W1282X. 

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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA

Dezembro de 2020

A anfotericina B induz respostas de voltagem epitelial em pessoas com fibrose cística 

AUTORES
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

RESUMO
Marty Burke e seus colegas relatam o progresso de seu trabalho pioneiro para reutilizar um medicamento existente - a anfotericina B (AmB) - como uma terapia agnóstica de mutação para a FC. Estudos anteriores em modelos celulares e animais demonstraram que a AmB imita com eficácia as principais funções do canal iônico CFTR. Neste estudo, a capacidade da AmB de alterar a diferença de potencial nasal (NPD) - um biomarcador clínico usado para avaliar a eficácia de possíveis terapias para FC - em pessoas com FC. Em oito indivíduos com FC que não estavam usando moduladores, o AmB mediou alterações na NPD consistentes com o AmB recapitulando a atividade do CFTR e semelhantes ao efeito do ivacaftor em indivíduos com FC com a mutação G551D-CFTR. 

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PNEUMOLOGIA PEDIÁTRICA

Abril de 2020

Terapia combinada de atalureno/ivacaftor: Dois estudos N de 1 em pacientes com fibrose cística com mutações nonsense

AUTORES
Jacelyn E. Peabody Alavanca, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe

RESUMO
Estudo clínico que testou a hipótese de que o ivacaftor em combinação com o medicamento de leitura ataluren poderia ser benéfico para indivíduos com FC com mutações nonsense. Não foi observado nenhum benefício significativo em dois indivíduos, com ivacaftor ou ivacaftor e ataluren; entretanto, foram observados alguns benefícios de significância desconhecida, incluindo pequenos aumentos na função pulmonar e no índice de massa corporal.

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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA

Dezembro de 2019

Resgate funcional de c.3846G>A (W1282X) em culturas nasais derivadas de pacientes, obtido por meio da inibição do decaimento mediado por nonsense e moduladores de proteínas com mecanismos de ação complementares

AUTORES
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear

RESUMO
Estudos de prova de conceito que demonstram o reparo farmacológico da função CFTR em células epiteliais nasais derivadas de indivíduos com FC com a mutação W1282X-CFTR. A restauração robusta da atividade da CFTR foi observada com moduladores da CFTR em combinação com um inibidor da degradação mediada por não-senso (NMD), um processo que reconhece e destrói transcrições que contêm mutações sem sentido ("mutações X").

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RELATÓRIOS CIENTÍFICOS

Novembro de 2019

Terapia "co-potenciadora" de potência nanomolar para fibrose cística causada por um subconjunto definido de mutantes CFTR de função mínima

AUTORES
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

RESUMO
A triagem de alto rendimento é usada para identificar quatro classes adicionais de co-potenciadores, moduladores de CFTR que funcionam em conjunto com os potenciadores existentes, como o Ivacaftor, para ativar várias mutações raras de CFTR, incluindo CFTR1281 (o produto proteico gerado pela mutação W1282X) e N1303K-CFTR. Esses estudos representam a progressão contínua de um novo paradigma de modulador que poderia ter utilidade terapêutica para várias mutações raras de CFTR sem terapia atualmente disponível.

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NATUREZA

Março de 2019

Canais iônicos de moléculas pequenas aumentam as defesas do hospedeiro nos epitélios das vias aéreas da fibrose cística

AUTORES
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

RESUMO
Trabalho pioneiro de Marty Burke, da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign, para desenvolver uma nova terapia para a FC, reaproveitando um medicamento existente: a anfotericina B. Em colaboração com a Universidade de Iowa, estudos em porcos com FC revelaram o possível benefício terapêutico da anfotericina B na restauração dos mecanismos de defesa imunológica do pulmão.

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COMUNICAÇÕES SOBRE A NATUREZA

Fevereiro de 2019

RNAs de transferência projetados para supressão de códons de terminação prematuros

AUTORES
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr., Christopher A. Ahern

RESUMO
Desenvolvimento terapêutico de RNAs de transferência (tRNAs) para reconhecer mutações sem sentido causadoras de doenças, como a W1282X, no gene CFTR e permitir a síntese da proteína CFTR completa. Esse projeto foi liderado por Chris Ahern e John Lueck na Universidade de Iowa e envolveu cientistas do Instituto Wistar, na Filadélfia, PA, e do laboratório CFF Therapeutics, em Lexington, MA. A progressão do projeto continua sendo uma prioridade da Emily's Entourage, com financiamento para James Dhalman, da Georgia Tech, para trabalhar no fornecimento de tRNAs terapêuticos para o pulmão.

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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA 

Maio de 2018

Terapia combinada com potenciador (co-potenciador') para FC causada por mutantes de CFTR, incluindo N1303K, que são pouco responsivos a potenciadores individuais

AUTORES
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

RESUMO
Um segundo manuscrito do grupo Verkman, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, amplia o conceito do uso do Ivacaftor com um segundo potenciador (um co-potenciador) para elevar significativamente a atividade de uma segunda mutação rara da CFTR (N1303K). É importante ressaltar que esse estudo também inclui a primeira demonstração de que a W1282X-CFTR pode ser ativada pelo Ivacaftor e por um co-potenciador em células epiteliais nasais humanas. 

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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA 

Janeiro de 2017

Benefício terapêutico observado com o potenciador de CFTR, ivacaftor, em um paciente com FC homozigoto para a mutação sem sentido W1282X CFTR

AUTORES
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe

RESUMO
Estudo clínico conduzido pelo médico Steven M. Rowe, da Universidade do Alabama em Birmingham, que demonstrou benefícios terapêuticos significativos do uso do Ivacaftor (VX-770) em um indivíduo com FC homozigótica W1282X. Os benefícios clínicos - redução das exacerbações pulmonares, ganho de peso, redução do uso de insulina - apóiam o uso off-label desse medicamento para FC em indivíduos com FC W1282X.

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O JORNAL DE QUÍMICA BIOLÓGICA

Novembro de 2016

Corretores e potencializadores resgatam a função do produto de tradução do regulador de transmembrana da fibrose cística (CFTR) truncado W1282X

AUTORES

Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman

RESUMO
Projeto de descoberta de medicamentos conduzido na Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF) por Alan Verkman, MD, PhD. O estudo identificou "corretores" e "potencializadores" potentes para a forma truncada da CFTR produzida pela mutação W1282X e validou uma abordagem terapêutica para a mutação W1282X semelhante à usada para delF508.

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