Revelando a promessa de terapias baseadas em genes para fibrose cística: Principais destaques do Simpósio Científico de 2023 da EE

por Chandra Ghose, PhD, diretor científico da EE

Em dezembro de 2023, a Emily's Entourage (EE) organizou um simpósio científico, The Promise of Gene-Based Therapies for Cystic Fibrosis (CF), no Quorum do University City Science Center na Filadélfia, PA. O simpósio reuniu as principais mentes (mais de 34 palestrantes e 86 participantes de 13 países) de dentro e de fora da comunidade científica da FC, do setor e da FDA para compartilhar abertamente, abordar os desafios e elaborar, de forma colaborativa, soluções e caminhos estratégicos e acelerados.

As terapias genéticas ou baseadas em genes são medicamentos desenvolvidos para tratar o defeito genético subjacente na FC e fazer cópias funcionais da proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR)¹. Há uma variedade de terapias baseadas em genes, incluindo terapia de mensageiro (mRNA), terapia gênica e edição de genes. Embora cada abordagem varie, o que elas têm em comum é o fato de poderem beneficiar todas as pessoas com FC, inclusive os 10% finais de pessoas com FC que não se beneficiam das terapias moduladoras de CFTR atualmente disponíveis. Algumas terapias baseadas em genes também podem levar a terapias curativas. Acreditamos que as terapias baseadas em genes são uma promessa incrível para o futuro do tratamento da FC. 

O simpósio foi dividido em sete sessões ao longo de um dia e meio e contou com uma linha de apresentações e painéis cuidadosamente selecionados com o objetivo de abordar os desafios enfrentados no desenvolvimento de terapias baseadas em genes para a FC. As sessões incluíram líderes e pioneiros em pesquisa e desenvolvimento de medicamentos, incluindo o ganhador do Prêmio Nobel deste ano, Drew Weissman, MD, PhD, da Universidade da Pensilvânia, que detalhou seu trabalho no desenvolvimento de nanopartículas lipídicas que podem fornecer mRNA aos pulmões. 

Os destaques a seguir capturam as principais conclusões do simpósio.

Sessão 1: O poder dos sucessos passados e das promessas futuras

Nossa exploração começou com um mergulho profundo no desenvolvimento de moduladores de CFTR, uma classe de medicamentos que corrige a proteína CFTR defeituosa. Vários moduladores de CFTR foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para pessoas com mutações específicas de FC. Os moduladores de CFTR representam uma mudança transformadora no cenário do tratamento da FC; entretanto, eles ainda não foram desenvolvidos para atingir o 10% final de pessoas com FC com mutações genéticas inelegíveis.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, iniciou a sessão com a análise dos avanços no desenvolvimento do modulador CFTR da bancada ao leito. 

À medida que a sessão se desenrolava, ficou evidente que a terapia baseada em genes para a FC não é apenas uma palavra da moda ou um sonho impossível, mas uma realidade, graças à Vertex Pharmaceuticals, à 4D Molecular Therapeutics e a muitas outras empresas que estão levando essas terapias inovadoras a pessoas com FC por meio de testes clínicos em andamento, conforme explicado por Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health. Seja você um cientista experiente ou um novato curioso, compreender a história do desenvolvimento dos moduladores de CFTR é essencial para navegar pelas complexidades de orientar terapias baseadas em genes por meio do desenvolvimento clínico e, por fim, da aprovação em pessoas com FC.

Ao discutir a progressão das terapias baseadas em genes, a promessa era clara, mas os desafios também. Kara Foshay, PhD, da Cystic Fibrosis Foundation, explicou que, para atingir o objetivo final de uma terapia permanente e sistêmica capaz de reparar o gene CFTR para todas as pessoas com FC, serão necessárias etapas incrementais, e a pesquisa e os primeiros testes clínicos são passos importantes para chegar lá. 

Sessão 2: Tendências emergentes no mundo do RNA  

A segunda sessão do simpósio proporcionou um lugar na primeira fila para o trabalho do ganhador do Prêmio Nobel deste ano, Drew Weissman, MD, PhD, que discutiu o uso de nanopartículas lipídicas de componente único que podem fornecer mRNA aos pulmões. 

Em seguida, Fred Van Goor, PhD, da Vertex Pharmaceuticals, falou sobre suas colaborações com a Moderna para levar sua terapia experimental de mRNA a pessoas com FC no último 10% da comunidade de FC que não se beneficiam dos moduladores de CFTR por meio de seu estudo BEACON-CF em andamento. 

As atualizações científicas e os dados apresentados durante essa sessão por John Lueck, PhD, da University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, e Zoya Ignatova, PhD, da University of Hamburg, refletem o surgimento de tendências de ponta no campo do RNA com foco no tRNA. O Dr. Lueck mostrou que um RNAs de transferência com engenharia anticódon (O Ace-tRNA) é mais eficaz no tratamento de 75% de pessoas com mutações sem sentido, o que pode abrir o potencial para ensaios clínicos gerais. A Dra. Ignatova apresentou novos dados sobre RNAs de transferência (tRNAs) modificados e otimizados para a sequência, com alta eficácia, sem imunogenicidade e com alta estabilidade nas células, o que significa que eles têm o potencial de serem eficazes, seguros e duráveis como abordagem terapêutica. A vantagem dos tRNAs é significativa, pois eles têm maior estabilidade em comparação com o mRNA e são menores em tamanho, o que facilita o acondicionamento em nanopartículas lipídicas (LNPs). 

Sessão 3: O Santo Graal - Fornecimento bem-sucedido aos pulmões

Embora a liberação para o pulmão continue sendo o Santo Graal, as palestras desta sessão abordaram os desafios e as oportunidades diferenciados no espaço de liberação para mecanismos de liberação virais e não virais. O fornecimento refere-se ao fato de levar um composto até a parte desejada do corpo. Há uma variedade de abordagens e formulações diferentes para conseguir isso, incluindo nanopartículas lipídicas, vetores virais e vesículas extracelulares. O pulmão continua sendo uma das várias fronteiras finais para o fornecimento eficaz de medicamentos e precisa de uma abordagem completa para os mecanismos de fornecimento viral e não viral. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, PhD, da Universidade do Texas em Austin, e Alexandra S. Piotrowski-Daspit, PhD, da Universidade de Michigan, são ambas atuais bolsistas de EE e falaram sobre as tecnologias que estão desenvolvendo para obter sucesso na entrega aos pulmões, ou seja, novas composições de nanopartículas lipídicas. Em seguida, Marc Abrams, PhD, da Carbon Biosciences, fez uma apresentação sobre o desenvolvimento de vetores de parvovírus de ocorrência natural no fígado, como o CBN-1100, que não vai preferencialmente para o fígado, como fazem muitos vetores. 

Sessão 4: Terapia gênica e edição de genes para doenças genéticas raras 

A terapia gênica ocupou o centro do palco nessa sessão, com cientistas de todo o mundo apresentando descobertas inovadoras usando a terapia gênica e a edição de genes para encontrar curas para doenças genéticas. Marianne Carlon, PhD, KU Leuven, e Greg Newby, PhD, John Hopkins University, falaram sobre seu trabalho usando tecnologias de edição de genes para tratar a FC e outros distúrbios genéticos. Ahad Rahim, PhD, University College London, falou sobre sua parceria exclusiva com uma universidade para avançar no tratamento da doença de Niemann-Pick Tipo C, um modelo de desenvolvimento que pode ser aplicado a outras doenças ultra-raras. Por fim, Smriti Pandey, da Universidade de Harvard, e Anna Cereseto, PhD, da Universidade de Trento, apresentaram uma visão geral dos avanços do CRISPR (abreviação de "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") - um tipo de tecnologia de edição de genes que os pesquisadores usam para modificar seletivamente o DNA de organismos vivos - e outras abordagens de edição de genes apontam para novas possibilidades de tratamento desses distúrbios genéticos.  

Orador plenário - Jeff Marrazzo: O futuro da terapia gênica

O jantar do primeiro dia teve início com uma palestra de Jeff Marrazzo, cofundador e ex-CEO fundador da Spark Therapeutics, Inc. Sua palestra deu o tom do evento, pois ele abordou uma grande variedade de tópicos, desde os desafios da terapia baseada em genes até sua visão do futuro da terapia baseada em genes, enfatizando o papel da colaboração interdisciplinar na solução de desafios complexos da entrega de genes.

Sessão 5: Avanços médicos e inovações terapêuticas em FC e além

Essa sessão apresentou avanços notáveis na pesquisa médica, revelando descobertas no tratamento de doenças e na prevenção de indicações como doenças cardíacas. Marcus Noyes, MD, NYU Grossman School of Medicine, abordou os avanços no uso da inteligência artificial para identificar fatores de transcrição para edição epigenética. 

Em seguida, Matthew Porteus, MD, PhD, da Universidade de Stanford, apresentou novas intervenções para a doença dos seios da face da FC que podem revolucionar a assistência médica e melhorar os resultados dos pacientes. Kiran Musunuru, MD, PhD, University of Pennsylvania, apresentou uma atualização sobre o estudo clínico de prova de conceito de Fase 1 da Verve Therapeutics em pessoas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. As leituras iniciais mostraram um perfil promissor de segurança e tolerabilidade, o que foi encorajador em termos de como a edição de genes está começando a avançar no desenvolvimento clínico. Ele também mencionou os distúrbios genéticos pediátricos raros que podem se beneficiar do início dos testes em uma população pediátrica antes que a doença se torne grave, em vez de em uma população adulta, que é onde os testes geralmente começam. A mesma abordagem poderia ser vantajosa na FC, pois as crianças com FC tendem a ter pulmões mais saudáveis que poderiam ser preservados por novas terapias antes mesmo do início dos danos. 

Sessões 6 e 7: Mesas-redondas - Perspectivas de terapias genéticas raras para acelerar o desenvolvimento terapêutico da FC e desafios dos ensaios clínicos de terapias genéticas da FC 

As duas últimas sessões do simpósio, sessões 6 e 7, foram mesas-redondas interativas sobre tópicos de interesse de cientistas, representantes do setor e, principalmente, da FDA. A troca de ideias entre participantes de diferentes disciplinas contribuiu para discussões animadas sobre o desenvolvimento e o progresso de terapias baseadas em genes para o tratamento da FC. Embora reconhecendo os sucessos, a discussão também não se esquivou de abordar os desafios que ainda estão por vir no caminho para levar as terapias baseadas em genes às pessoas com FC. As discussões incluíram estratégias para superar os obstáculos de fornecimento, otimizar os regimes de tratamento e garantir a segurança a longo prazo. 

Prateek Shukla, MD, U.S. FDA, discutiu a necessidade de mais fóruns para compartilhar conhecimentos e desenvolvimentos no estágio de pesquisa pré-clínica, bem como no estágio posterior de desenvolvimento clínico, para acelerar o avanço das terapias baseadas em genes para FC e outras doenças genéticas. Além disso, os representantes das empresas de biotecnologia presentes discutiram os desafios de registro para os testes clínicos de FC, que só se tornarão mais difíceis com as várias terapias baseadas em genes que já estão em andamento ou planejam entrar nas clínicas nos próximos anos. A função dos dados do mundo real, dos dados de história natural e dos estudos controlados por placebo também foi discutida com a importante contribuição dos patrocinadores de estudos clínicos que estavam envolvidos anteriormente no desenvolvimento clínico de medicamentos para distrofia muscular de Duchenne (DMD). 

Os representantes da área de DMD compartilharam exemplos reais de como os médicos e as empresas de biotecnologia podem se unir para enfrentar os desafios enfrentados por pessoas com doenças raras. Ilan Ganot, MBA, da Solid Biosciences, falou sobre a abordagem colaborativa que as empresas do setor de distrofia muscular adotaram para acelerar o desenvolvimento de medicamentos para DMD.

O espírito colaborativo das discussões da mesa redonda alimentou o compromisso de enfrentar esses desafios de frente, promovendo um senso de determinação coletiva entre os participantes e uma colaboração significativa e discussões abertas entre os patrocinadores.  

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O simpósio demonstrou o tremendo progresso no desenvolvimento de terapias baseadas em genes nos últimos anos, o que é um farol de esperança para todos na comunidade da FC - e especialmente para aqueles no 10% final que não se beneficiam das terapias direcionadas a mutações existentes e ainda aguardam desesperadamente por opções de tratamento. O trabalho pioneiro compartilhado no simpósio também tem o potencial de se expandir muito além da FC para milhares de doenças genéticas em todo o mundo. 

Somos gratos aos presidentes do simpósio e aos membros do Conselho Consultivo Científico da EE, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD, e Batsheva Kerem, PhD, cuja liderança tornou o simpósio um sucesso. Também gostaríamos de agradecer aos nossos patrocinadores, incluindo Patrocinadores Presenting, Dream Team e Violet-Level, Viatris, Terapêutica molecular 4D, Vertex Pharmaceuticals, Inc., ReCode Therapeutics, Fundação Boomer Esiason, cujo apoio nos permitiu ter esse fórum para aprender, colaborar e seguir em frente. A equipe de EE ficou entusiasmada com a oportunidade de reunir líderes de classe mundial em nosso simpósio para traçar, de forma colaborativa, um caminho rápido para um futuro em que 100% da comunidade de FC tenha terapias que salvam vidas, sem deixar ninguém para trás.

 

Notas de rodapé