Emily's Entourage stödde forskning som resulterade i följande publikationer.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
October 2024
A W1282X cystic fibrosis mouse allows the study of pharmacological and gene-editing therapeutics to restore CFTR function
FÖRFATTARNA
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
SAMMANFATTNING
This study introduces the first W1282X-specific mouse model of cystic fibrosis under endogenous regulatory control, demonstrating similar disease manifestations to other CF mouse models but revealing substantially different responses to therapeutic agents compared to the G542X model, underscoring the need for mutation-specific strategies and advancing the case for precision medicine in treating nonsense mutation-related CF.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
september 2024
Organoidstyrd synergistisk behandling av CFTR-mutationer med minimal funktion med CFTR-modulatorer, roflumilast och simvastatin: ett individanpassat tillvägagångssätt
FÖRFATTARNA
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
SAMMANFATTNING
Denna studie beskriver hur preklinisk forskning har lett till en framgångsrik individanpassad klinisk behandlingsregim hos en person med minimal CFTR-funktion, med en synergistisk behandlingsregim bestående av CFTR-modulatorer, simvastatin och roflumilast.
CELLRAPPORTER MEDICIN
Maj 2024
Prime editing korrigerar funktionellt CFTR-mutationer som orsakar cystisk fibros i organoider och epitelceller i luftvägarna hos människor
FÖRFATTARNA
Mattijs Bulcaen, Phe´line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
SAMMANFATTNING
Prime editing är en ny CRISPR-härledd teknik för genomredigering som kan introducera exakta nukleotidsubstitutioner, insertioner och deletioner. Här presenterar vi prime editing-metoder för att korrigera L227R- och N1303K-CFTR, två mutationer som orsakar cystisk fibros och som inte är berättigade till nuvarande marknadsgodkända modulatorbehandlingar. Vi visar att efter DNA-korrigering av CFTR-genen återställs den komplexa glykosyleringen, lokaliseringen och, viktigast av allt, funktionen hos CFTR-proteinet i HEK293T- och 16HBE-cellinjer. Dessa fynd validerades därefter i rektala organoider och nasala epitelceller från människa som härrör från patienter. Genom analys av förutspådda och experimentellt identifierade off-target-kandidatplatser i primära stamceller bekräftar vi tidigare rapporter om den höga prime editor (PE)-specificiteten och dess potential för en botande CF-genredigeringsterapi. För att underlätta framtida screening av genetiska strategier i en translationell CF-modell utvecklades en maskininlärningsalgoritm för dynamisk kvantifiering av CFTR-funktion i organoider (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').
NATURKOMMUNIKATION 
juli 2022
En multimodal iPSC-plattform för läkemedelsprövning av cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell och Finn J. Hawkins
SAMMANFATTNING
En undergrupp av individer med cystisk fibros svarar inte på de CFTR-modulatorer som finns tillgängliga idag, och det finns ett akut behov av att utveckla nya behandlingsstrategier. I denna studie genererar vi en panel av luftvägsepitelceller med hjälp av inducerade pluripotenta stamceller från individer med vanliga eller sällsynta CFTR-varianter som är representativa för tre olika klasser av CFTR-dysfunktion. För att mäta CFTR-funktionen anpassar vi två etablerade in vitro-analyser för användning i luftvägsceller som härrör från inducerade pluripotenta stamceller. I både en 3-D sfäroidanalys med forskolinducerad svullnad och plana kulturer bestående av polariserade mukociliära luftvägsepitelceller upptäcker vi genotypspecifika skillnader i CFTR:s baslinjefunktion och svar på CFTR-modulatorer. Dessa resultat visar på potentialen hos plattformen för mänskliga inducerade pluripotenta stamceller som ett forskningsverktyg för att studera CF och i synnerhet påskynda utvecklingen av behandlingar för CF som orsakas av sällsynta varianter.
MOLEKYLÄR TERAPI: NUKLEINSYROR
Juni 2022
Effektiv undertryckning av endogena CFTR-nonsensmutationer med hjälp av anticodon-konstruerade transfer-RNA
FÖRFATTARNA
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
SAMMANFATTNING
Suppressor tRNA har länge identifierats som en möjlig terapi för nonsensassocierade sjukdomar; deras förmåga att hämma nonsensmedierat mRNA-sönderfall (NMD) och stödja signifikant proteinöversättning från endogena transkript har emellertid inte fastställts i däggdjursceller. Här undersökte vi förmågan hos anticodonredigerade (ACE)-tRNA att undertrycka cystisk fibros (CF) som orsakar PTC i CFTR-genen (cystisk fibros transmembranregulator) i genredigerade immortaliserade humana bronkialepitelceller (16HBEge). Denna studie etablerar ACE-tRNA-metoden som en potentiell fristående terapi för nonsensassocierade sjukdomar på grund av dess förmåga att rädda både mRNA- och fullängdsproteinuttryck från PTC-innehållande endogena gener.
PEDIATRISK PULMONOLOGI
Februari 2022
En enkätundersökning: Förståelse för hälsa och perspektiv hos personer med CF som inte har nytta av CFTR-modulatorer
FÖRFATTARNA
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
SAMMANFATTNING
Mellan den 10 juni och den 1 juli 2021 distribuerade Emily's Entourage en anonym enkät med 38 frågor riktad till personer med cystisk fibros som inte drar nytta av godkända modulatorer via sociala medier och e-post till personer med CF och CF-intressegrupper i och utanför USA om hälsostatus, påverkan av CF, ouppfyllda behov och intresse för klinisk forskning. Enkäten besvarades av 431 personer med CF från fem kontinenter. Enkätresultaten visade att personer med CF som inte är berättigade, intoleranta eller saknar tillgång till modulatorer har en hög sjukdomsbörda som påverkar deras fysiska och psykiska hälsa. Även om de flesta är glada för dem som har nytta av modulatorer, är de angelägna om att få möjlighet att uppleva liknande förbättringar för egen del och är villiga att delta i kliniska prövningar av nya behandlingar.
PROTOKOLL FRÅN DEN NATIONELLA VETENSKAPSAKADEMIN (PNAS) I DE FÖRENADE STATERNA I AMERIKA
Januari 2022
Exon-skipping antisense oligonukleotider för behandling av cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
SAMMANFATTNING
Nonsensmedierat sönderfall av messenger-RNA (mRNA) (NMD) bryter ned CFTR-W1282X-mRNA, vilket leder till låga nivåer av funktionellt CFTR-protein. En cocktail av två antisense oligonukleotider (ASO) utvecklades av studieförfattarna som främjar överhoppningen av exon 23 i CFTR-W1282X-mRNA. Det resulterande mRNA:t är NMD-resistent och bevarar läsramen. Dess översättning producerar CFTR-Δex23-protein som förbättrar CFTR-aktiviteten i mänskliga bronkiala epitelceller. Resultaten banar väg för utveckling av en ASO-terapi för CF orsakad av W1282X-mutationen.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
december 2020
Amfotericin B framkallar epiteliala spänningsreaktioner hos personer med cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
SAMMANFATTNING
Marty Burke och hans kollegor rapporterar framsteg i sitt banbrytande arbete med att återanvända ett befintligt läkemedel - Amphotericin B (AmB) - som en mutationsagnostisk behandling för CF. Tidigare studier i cell- och djurmodeller har visat att AmB effektivt efterliknar viktiga funktioner hos jonkanalen CFTR. I denna studie undersöktes AmBs förmåga att förändra den nasala potentialskillnaden (NPD) - en klinisk biomarkör som används för att bedöma effekten av potentiella CF-behandlingar - hos personer med CF. Hos åtta CF-patienter som inte använde modulatorer medierade AmB NPD-förändringar som överensstämmer med att AmB rekapitulerar CFTR-aktivitet och liknar effekten av ivacaftor hos CF-patienter med G551D-CFTR-mutationen.
PEDIATRISK PULMONOLOGI
April 2020
Kombinationsbehandling med ataluren/ivakaftor: Två N-of-1-studier på patienter med cystisk fibros med nonsensmutationer
FÖRFATTARNA
Jacelyn E. Peabody Spak, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
SAMMANFATTNING
Klinisk studie som testade hypotesen att ivacaftor i kombination med readthrough-läkemedlet ataluren skulle kunna vara till nytta för CF-patienter med nonsensmutationer. Ingen meningsfull nytta observerades hos två försökspersoner, med ivacaftor eller ivacaftor och ataluren; dock observerades vissa fördelar av okänd betydelse, inklusive mindre ökningar av lungfunktion och kroppsmasseindex.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
december 2019
Funktionell räddning av c.3846G>A (W1282X) i nasala kulturer från patienter uppnås genom hämning av nonsensmedierat sönderfall och proteinmodulatorer med kompletterande verkningsmekanismer
FÖRFATTARNA
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
SAMMANFATTNING
Proof-of-concept-studier som visar farmakologisk reparation av CFTR-funktionen i nasala epitelceller från CF-patienter med W1282X-CFTR-mutationen. En robust återställning av CFTR-aktiviteten observerades med CFTR-modulatorer i kombination med en hämmare av NMD (non-sense mediate degradation), en process som känner igen och förstör transkript som innehåller nonsensmutationer ("X-mutationer").
VETENSKAPLIGA RAPPORTER
november 2019
Nanomolärt potent "co-potentiator"-behandling för cystisk fibros orsakad av en definierad undergrupp av CFTR-mutanter med minimal funktion
FÖRFATTARNA
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
SAMMANFATTNING
High throughput screening används för att identifiera ytterligare fyra klasser av co-potentiatorer, CFTR-modulatorer som arbetar tillsammans med befintliga potentiatorer som ivacaftor för att aktivera flera sällsynta CFTR-mutanter, inklusive CFTR1281 (proteinprodukten som genereras av W1282X-mutationen) och N1303K-CFTR. Dessa studier representerar en fortsatt utveckling av ett nytt modulatorparadigm som kan ha terapeutisk nytta för flera sällsynta CFTR-mutationer som för närvarande inte har någon tillgänglig behandling.
NATUR
mars 2019
Jonkanaler med små molekyler ökar värdförsvaret i epitelet i luftvägarna vid cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
SAMMANFATTNING
Pionjärarbete av Marty Burke, University of Illinois Urbana-Champaign, för att utveckla en ny CF-behandling genom att återanvända ett befintligt läkemedel - Amphotericin B. I samarbete med University of Iowa avslöjade studier på CF-grisar den potentiella terapeutiska fördelen med Amphotericin B för att återställa lungornas immunförsvarsmekanismer.
LÄS HELA PUBLIKATIONEN HÄR
NATURKOMMUNIKATION
Februari 2019
Konstruerade transfer-RNA för undertryckande av för tidiga termineringskodoner
FÖRFATTARNA
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr, Christopher A. Ahern
SAMMANFATTNING
Terapeutisk utveckling av transfer-RNA (tRNA) för att känna igen sjukdomsframkallande nonsensmutationer - såsom W1282X - i CFTR-genen och möjliggöra syntes av CFTR-protein i full längd. Projektet leddes av Chris Ahern och John Lueck vid University of Iowa och involverade forskare vid The Wistar Institute i Philadelphia, PA, och The CFF Therapeutics lab i Lexington, MA. Emily's Entourage fortsätter att prioritera projektutveckling och har finansierat James Dhalman vid Georgia Tech för att arbeta med att leverera terapeutiska tRNA till lungan.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
Maj 2018
Kombinationsbehandling med potentiator (co-potentiator) för CF orsakad av CFTR-mutanter, inklusive N1303K, som svarar dåligt på enskilda potentiatorer
FÖRFATTARNA
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
SAMMANFATTNING
Ett andra manuskript för Verkman-gruppen, vid University of California, San Francisco, utvidgar konceptet med att använda Ivacaftor med en andra potentiator (en co-potentiator) för att avsevärt öka aktiviteten hos en andra sällsynt CFTR-mutation (N1303K). Viktigt att notera är att denna studie också innehåller den första demonstrationen av att W1282X-CFTR kan aktiveras av Ivacaftor och en co-potentiator i humana nasala epitelceller.
LÄS HELA PUBLIKATIONEN HÄR
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
Januari 2017
Terapeutisk nytta observerad med CFTR-potentiatorn ivacaftor hos en CF-patient som är homozygot för CFTR-nonsensmutationen W1282X
FÖRFATTARNA
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
SAMMANFATTNING
Klinisk studie utförd av Steven M. Rowe MD vid University of Alabama at Birmingham som visade betydande terapeutiska fördelar med att använda ivacaftor (VX-770) hos en W1282X homozygot CF-person. De kliniska fördelarna - minskade lungexacerbationer, viktökning, minskad insulinanvändning - stöder off-label-användning av detta CF-läkemedel hos W1282X CF-patienter.
LÄS HELA PUBLIKATIONEN HÄR
TIDSKRIFTEN FÖR BIOLOGISK KEMI
November 2016
Korrektorer och potentiatorer räddar funktionen hos den trunkerade W1282X-Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Translation Product
FÖRFATTARNA
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
SAMMANFATTNING
Projekt för upptäckt av läkemedel som genomfördes vid University of California, San Francisco (UCSF) av Alan Verkman, MD, PhD. Studien identifierade potenta "correctors" och "potentiators" för den trunkerade form av CFTR som produceras av W1282X-mutationen, och validerade en terapeutisk metod för W1282X-mutationen liknande den som används för delF508.
LÄS HELA PUBLIKATIONEN HÄR
Svenska 
English 
Español 
Português 
Português do Brasil 
עִבְרִית 
Français 
Français du Canada 
Italiano 
Türkçe 
Deutsch