Avslöja löftet om genbaserade terapier för cystisk fibros: Viktiga höjdpunkter från EE:s vetenskapliga symposium 2023

av Chandra Ghose, PhD, EE:s Chief Scientific Officer

I december 2023 anordnade Emily's Entourage (EE) ett vetenskapligt symposium, The Promise of Gene-Based Therapies for Cystic Fibrosis (CF), på Quorum vid University City Science Center i Philadelphia, PA. Symposiet samlade ledande personer (över 34 talare och 86 deltagare från 13 länder) inom - och utanför - det vetenskapliga samfundet för CF, industrin och FDA för att öppet dela med sig, ta itu med utmaningar och tillsammans utforma lösningar och strategiska, snabbare vägar framåt.

Genbaserade eller genetiska terapier är läkemedel som utvecklats för att åtgärda den underliggande genetiska defekten vid CF och skapa funktionella kopior av CFTR-proteinet (cystisk fibros transmembrane conductance regulator).¹. Det finns en mängd olika genbaserade terapier, inklusive budbärar (mRNA)-terapi, genterapi och genredigering. Även om varje metod varierar har de det gemensamt att de potentiellt kan gynna alla med CF, inklusive de sista 10% personer med CF som inte har nytta av de CFTR-modulatorbehandlingar som för närvarande finns tillgängliga. Vissa genbaserade terapier kan också leda till botande behandlingar. Vi anser att genbaserade terapier är otroligt lovande för framtidens CF-behandling. 

Symposiet var uppdelat i sju sessioner under en och en halv dag och innehöll en noggrant utvald rad presentationer och paneler som syftade till att ta itu med de utmaningar som utvecklingen av genbaserade behandlingar för CF står inför. I sessionerna deltog ledare och pionjärer inom läkemedelsforskning och -utveckling, däribland årets Nobelpristagare Drew Weissman, MD, PhD, University of Pennsylvania, som berättade om sitt arbete med att utveckla lipidnanopartiklar som kan leverera mRNA till lungorna. 

Följande punkter sammanfattar de viktigaste slutsatserna från symposiet.

Session 1: Kraften i tidigare framgångar och framtida löften

Vår undersökning inleddes med en djupdykning i utvecklingen av CFTR-modulatorer, en klass av läkemedel som korrigerar det defekta CFTR-proteinet. Flera CFTR-modulatorer har godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) för personer med specifika CF-mutationer. CFTR-modulatorer utgör en omvälvande förändring i CF-behandlingslandskapet, men de har ännu inte utvecklats för att nå den slutliga 10% hos personer med CF med icke stödberättigade genetiska mutationer.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, inledde sessionen med en genomgång av de framsteg som gjorts inom utvecklingen av CFTR-modulatorer från bänk till patient. 

Under sessionens gång blev det uppenbart att genbaserad terapi för CF inte bara är ett modeord eller en önskedröm utan en realitet, tack vare Vertex Pharmaceuticals, 4D Molecular Therapeutics och många andra som erbjuder dessa innovativa terapier till personer med CF genom pågående kliniska prövningar, vilket förklarades av Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health. Oavsett om du är en erfaren forskare eller en nyfiken novis är det viktigt att förstå historien bakom utvecklingen av CFTR-modulatorer för att kunna navigera i komplexiteten med att vägleda genbaserade terapier genom klinisk utveckling och slutligen godkännande för personer med CF.

När vi diskuterade utvecklingen av genbaserade terapier var löftena tydliga, men det var också utmaningarna. Kara Foshay, PhD, Cystic Fibrosis Foundation, förklarade att det kommer att krävas stegvisa framsteg för att uppnå det slutliga målet med en permanent, systemisk behandling som kan reparera CFTR-genen för alla personer med CF, och att forskning och tidiga kliniska prövningar är viktiga steg på vägen dit. 

Session 2: Nya trender inom RNA-världen  

Symposiets andra session gav en plats på första parkett för årets Nobelpristagare, Drew Weissman, MD, PhD, som diskuterade användningen av lipidnanopartiklar med en enda komponent som kan leverera mRNA till lungorna. 

Nästa talare var Fred Van Goor, PhD, Vertex Pharmaceuticals, som berättade om sitt samarbete med Moderna för att genom den pågående BEACON-CF-studien kunna erbjuda sin mRNA-terapi till personer med CF i den sista gruppen på 10% som inte har nytta av CFTR-modulatorer. 

Vetenskapliga uppdateringar och data som presenterades under denna session av John Lueck, PhD, University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, och Zoya Ignatova, PhD, University of Hamburg, speglar framväxten av banbrytande trender inom RNA-området med fokus på tRNA. Dr Lueck visade att en anti-codon-konstruerade överförings-RNA (Ace-tRNA) är mest effektivt vid behandling av 75% av personer med nonsensmutationer, vilket kan öppna upp för paraplystudier. Dr Ignatova presenterade nya data om modifierade sekvensoptimerade transfer-RNA (tRNA) med hög effekt, ingen immunogenicitet och hög stabilitet i cellerna - vilket innebär att de har potential att vara effektiva, säkra och hållbara som behandlingsmetod. Fördelarna med tRNA är betydande eftersom de har större stabilitet jämfört med mRNA och är mindre i storlek, vilket gör det lättare att förpacka dem i lipidnanopartiklar (LNP). 

Session 3: Den heliga graalen - framgångsrik leverans till lungorna

Även om leverans till lungan fortfarande är den heliga graalen, behandlade samtalen i denna session de nyanserade utmaningarna och möjligheterna inom leveransområdet för både virala och icke-virala leveransmekanismer. Med leverans menas att en substans faktiskt förs till önskad del av kroppen. Det finns en mängd olika tillvägagångssätt och formuleringar för att uppnå detta, inklusive lipidnanopartiklar, virala vektorer och extracellulära vesiklar. Lungan är fortfarande en av flera sista utposter för effektiv läkemedelstillförsel och kräver ett helhjärtat angreppssätt för både virala och icke virala tillförselmekanismer. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, PhD, University of Texas at Austin, och Alexandra S. Piotrowski-Daspit, PhD, University of Michigan, är båda nuvarande EE-stipendiater och talade om de tekniker de utvecklar för att uppnå framgångsrik leverans till lungorna, nämligen nya lipidnanopartikelkompositioner. Marc Abrams, PhD, Carbon Biosciences, följde upp med en presentation om utvecklingen av naturligt förekommande parvovirusvektorer som inte är inriktade på levern, t.ex. CBN-1100, som inte företrädesvis går till levern som många andra vektorer gör. 

Session 4: Genterapi och genredigering för sällsynta genetiska sjukdomar 

Genterapi stod i centrum för denna session med forskare från hela världen som presenterade banbrytande upptäckter där genterapi och genredigering används för att hitta botemedel mot genetiska sjukdomar. Marianne Carlon, PhD, KU Leuven, och Greg Newby, PhD, John Hopkins University, berättade om sitt arbete med att använda genredigeringsteknik för att behandla CF och andra genetiska sjukdomar. Ahad Rahim, PhD, University College London, berättade om sitt unika partnerskap med ett universitet för att utveckla behandlingen av Niemann-Pick typ C, en utvecklingsmodell som kan tillämpas på andra extremt sällsynta sjukdomar. Slutligen gav Smriti Pandey, Harvard University, och Anna Cereseto, PhD, University of Trento, en översikt över framstegen inom CRISPR (förkortning för "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") - en typ av genredigeringsteknik som forskare använder för att selektivt modifiera DNA i levande organismer - och andra genredigeringsmetoder pekar på nya möjligheter att behandla dessa genetiska sjukdomar.  

Plenarföreläsare - Jeff Marrazzo: Framtiden för genterapi

Middagen på dag 1 inleddes med en keynote av Jeff Marrazzo, medgrundare och tidigare grundande VD för Spark Therapeutics, Inc. Hans anförande satte tonen för evenemanget när han fördjupade sig i ett brett spektrum av ämnen, från utmaningarna med genbaserad terapi till hans vision för framtiden för genbaserad terapi, samtidigt som han betonade betydelsen av tvärvetenskapligt samarbete för att lösa komplexa utmaningar med genleverans.

Session 5: Medicinska genombrott och terapeutiska innovationer inom CF och andra områden

Denna session visade på de anmärkningsvärda framsteg som gjorts inom medicinsk forskning och avslöjade genombrott inom sjukdomsbehandling och förebyggande åtgärder för indikationer som hjärtsjukdomar. Marcus Noyes, MD, NYU Grossman School of Medicine, berättade om framstegen inom användningen av artificiell intelligens för att identifiera transkriptionsfaktorer för epigenetisk redigering. 

Därefter presenterade Matthew Porteus, MD, PhD, Stanford University, nya interventioner för CF sinus disease som kan revolutionera sjukvården och förbättra patientresultaten. Kiran Musunuru, MD, PhD, University of Pennsylvania, gav en uppdatering om Verve Therapeutics kliniska proof of concept-studie i fas 1 på personer med heterozygot familjär hyperkolesterolemi. De första resultaten visade en lovande säkerhets- och tolerabilitetsprofil, vilket var uppmuntrande med tanke på hur genredigering börjar ta sig fram genom den kliniska utvecklingen. Han tog också upp sällsynta pediatriska genetiska sjukdomar som kan gynnas av att prövningarna inleds i en pediatrisk population innan sjukdomen blir allvarlig, snarare än i en vuxen population, vilket är där prövningarna vanligtvis inleds. Samma tillvägagångssätt skulle kunna vara fördelaktigt även vid CF, eftersom barn med CF tenderar att ha friskare lungor som skulle kunna bevaras med nya behandlingar innan skadan ens har börjat. 

Session 6 och 7: Rundabordsdiskussioner - Sällsynta genterapier - perspektiv för att påskynda utvecklingen av CF-terapier och utmaningar med kliniska prövningar av CF-genterapier 

Symposiets två sista sessioner, session 6 och 7, var interaktiva rundabordssamtal om ämnen som är av intresse för forskare, industrirepresentanter och, viktigast av allt, FDA. Utbytet av idéer mellan deltagare från olika discipliner bidrog till livliga diskussioner om utveckling och framsteg när det gäller genbaserade terapier för behandling av CF. Samtidigt som framgångarna uppmärksammades var diskussionen inte främmande för att ta upp de utmaningar som fortfarande ligger framför oss på vägen mot att ge personer med CF tillgång till genbaserade behandlingar. Diskussionerna handlade bland annat om strategier för att övervinna leveranshinder, optimera behandlingsregimer och säkerställa långsiktig säkerhet. 

Prateek Shukla, MD, U.S. FDA, diskuterade behovet av fler forum för att dela med sig av kunskap och utveckling i det prekliniska forskningsstadiet samt i senare kliniska utvecklingsstadier för att påskynda utvecklingen av genbaserade behandlingar för CF och andra genetiska sjukdomar. Dessutom diskuterade de närvarande representanterna för bioteknikföretagen utmaningarna med att rekrytera patienter till kliniska CF-studier, något som bara kommer att bli svårare med tanke på att flera genbaserade behandlingar redan finns på klinikerna eller planerar att komma ut på klinikerna under de kommande åren. Betydelsen av data från verkligheten, data från naturalförlopp och placebokontrollerade studier diskuterades också med viktiga synpunkter från sponsorer av kliniska prövningar som tidigare varit involverade i den kliniska utvecklingen av läkemedel mot Duchennes muskeldystrofi (DMD). 

Representanterna från DMD-området fortsatte med att dela med sig av verkliga exempel på hur läkare och bioteknikföretag kan samarbeta för att ta itu med de utmaningar som människor med sällsynta sjukdomar ställs inför. Ilan Ganot, MBA, Solid Biosciences, berättade om det samarbete som företag inom muskeldystrofiområdet bedriver för att påskynda utvecklingen av läkemedel mot DMD.

Samarbetsandan under rundabordsdiskussionerna skapade ett engagemang för att ta itu med dessa utmaningar direkt, vilket ledde till en känsla av kollektiv beslutsamhet bland deltagarna och meningsfullt samarbete och öppna diskussioner mellan sponsorerna.  

***

Symposiet visade på de enorma framsteg som gjorts i utvecklingen av genbaserade terapier under de senaste åren, vilket är en strimma av hopp för alla inom CF-communityn - och särskilt för dem i den slutliga gruppen 10% som inte gynnas av befintliga mutationsinriktade terapier och som fortfarande desperat väntar på behandlingsalternativ. Det banbrytande arbete som presenterades vid symposiet har också potential att sprida sig långt bortom CF till tusentals genetiska sjukdomar världen över. 

Vi är tacksamma mot våra symposieledare, medlemmarna i EE Scientific Advisory Board, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD, och Batsheva Kerem, PhD, vars ledarskap gjorde symposiet till en sådan framgång. Vi vill också framföra vårt tack till våra sponsorer, inklusive Presenting, Dream Team och Violet-Level sponsorer, Viatris, 4D Molekylär terapi, Vertex Pharmaceuticals, Inc, ReCode Therapeutics, Boomer Esiason Foundation, vars stöd gjorde det möjligt för oss att ha detta forum för att lära, samarbeta och plöja framåt. EE-teamet var mycket glada över att få möjlighet att samla ledare i världsklass till vårt symposium för att tillsammans kartlägga en snabb väg mot en framtid där 100% av CF-samfundet har tillgång till livräddande behandlingar och ingen lämnas efter.

 

Fotnoter