Kistik Fibrozis için Gen Temelli Tedavilerin Vaadini Ortaya Çıkarmak: EE'nin 2023 Bilimsel Sempozyumundan Önemli Noktalar

Chandra Ghose, PhD, EE'nin Baş Bilim Sorumlusu tarafından

Emily's Entourage (EE), Aralık 2023'te Philadelphia, PA'daki University City Science Center'daki Quorum'da Kistik Fibrozis (KF) için Gen Temelli Tedavilerin Vaadi başlıklı bilimsel bir sempozyuma ev sahipliği yaptı. Sempozyum, KF bilimsel topluluğu, endüstri ve FDA içinden ve dışından önde gelen beyinleri (13 ülkeden 34'ün üzerinde konuşmacı ve 86 katılımcı) açık bir şekilde paylaşmak, zorlukları ele almak ve işbirliği içinde çözümler ve stratejik, hızlandırılmış yollar geliştirmek için bir araya getirdi.

Gene dayalı veya genetik tedaviler, KF'de altta yatan genetik bozukluğu ele almak ve kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR) proteininin işlevsel kopyalarını yapmak için geliştirilen ilaçlardır¹. Haberci (mRNA) terapisi, gen terapisi ve gen düzenleme dahil olmak üzere çeşitli gen bazlı tedaviler vardır. Her yaklaşım farklılık gösterse de, ortak noktaları, mevcut CFTR modülatör tedavilerinden fayda görmeyen KF'li kişilerin son 10%'si de dahil olmak üzere KF'li herkese potansiyel olarak fayda sağlayabilecek olmalarıdır. Bazı gen bazlı tedaviler de iyileştirici tedavilere yol açabilir. Gen bazlı tedavilerin KF tedavisinin geleceği için inanılmaz umut vaat ettiğine inanıyoruz. 

Sempozyum bir buçuk gün boyunca yedi oturuma bölündü ve özenle seçilmiş sunum ve panellerden oluşan bir programa yer verildi KF için gen bazlı tedavilerin geliştirilmesinde karşılaşılan zorlukları ele almayı amaçlamıştır. Oturumlarda, bu yılın Nobel Ödülü sahibi Pennsylvania Üniversitesi'nden Dr. Drew Weissman'ın da aralarında bulunduğu ilaç araştırma ve geliştirme alanındaki liderler ve öncüler, mRNA'yı akciğerlere iletebilen lipid nanopartiküller geliştirme konusundaki çalışmalarını detaylandırdı. 

Aşağıda sempozyumdan çıkarılan önemli sonuçlar yer almaktadır.

1. Oturum: Geçmiş Başarıların ve Gelecek Vaatlerinin Gücü

Araştırmamız, kusurlu CFTR proteinini düzelten bir ilaç sınıfı olan CFTR modülatörlerinin gelişimine derinlemesine bir dalışla başladı. Belirli KF mutasyonlarına sahip kişiler için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından birkaç CFTR modülatörü onaylanmıştır. CFTR modülatörleri, KF tedavi ortamında dönüştürücü bir değişimi temsil etmektedir; ancak henüz uygun olmayan genetik mutasyonlara sahip KF'li kişilerin nihai 10%'sine ulaşmak için geliştirilmemiştir.  

Paul Negulescu, PhD, Vertex Pharmaceuticals, oturuma CFTR modülatörlerinin geliştirilmesinde tezgahtan hasta başına kadar kaydedilen ilerlemelerin incelenmesiyle başladı. 

Oturum ilerledikçe, Jennifer Taylor-Cousar, MD, MCMS, ATSF, National Jewish Health tarafından açıklandığı üzere, Vertex Pharmaceuticals, 4D Molecular Therapeutics ve bu yenilikçi tedavileri devam eden klinik çalışmalarla KF'li insanlara ulaştıran diğerleri sayesinde, KF için gen bazlı tedavinin sadece bir moda sözcük veya boş bir hayal değil, bir gerçeklik olduğu ortaya çıktı. İster deneyimli bir bilim insanı ister meraklı bir acemi olun, CFTR modülatörlerinin gelişim tarihini anlamak, gen bazlı tedavileri klinik geliştirme ve nihayetinde KF'li kişilerde onay yoluyla yönlendirmenin karmaşıklıklarında gezinmek için çok önemlidir.

Gen bazlı tedavilerin ilerleyişi tartışılırken, vaat edilenler açıktı, ancak zorluklar da vardı. Kistik Fibrozis Vakfı'ndan PhD Kara Foshay, KF'li tüm insanlar için CFTR genini onarabilen kalıcı, sistemik bir tedavinin nihai hedefine ulaşmanın aşamalı adımlar gerektireceğini ve araştırma ve erken klinik denemelerin oraya ulaşmak için önemli adım taşları olduğunu açıkladı. 

2. Oturum: RNA Dünyasında Ortaya Çıkan Trendler  

Sempozyumun ikinci oturumunda, akciğerlere mRNA iletebilen tek bileşenli lipid nanopartiküllerin kullanımını tartışan bu yılın Nobel Ödülü sahibi Drew Weissman, MD, PhD'nin çalışmalarına ön sıradan bir koltuk sağlandı. 

Daha sonra söz alan Vertex Pharmaceuticals'dan PhD Fred Van Goor, devam etmekte olan BEACON-CF Çalışması aracılığıyla CFTR modülatörlerinden fayda görmeyen KF topluluğunun son 10%'sindeki KF'li kişilere araştırma amaçlı mRNA tedavisini ulaştırmak için Moderna ile yaptıkları işbirliğinden bahsetti. 

Bu oturumda Rochester Üniversitesi Tıp ve Diş Hekimliği Fakültesi'nden John Lueck ve Hamburg Üniversitesi'nden Zoya Ignatova tarafından sunulan bilimsel güncellemeler ve veriler, tRNA'ya odaklanarak RNA alanındaki en son trendlerin ortaya çıkışını yansıtmaktadır. Dr. Lueck gösterdi ki antikodonla tasarlanmış transfer RNA'ları (Ace-tRNA), şemsiye denemeleri için potansiyel oluşturabilecek nonsense mutasyonları olan kişilerin 75% tedavisinde en etkili olanıdır. Dr. Ignatova, yüksek etkinlik, immünojenisite ve yüksek hücre içi stabiliteye sahip modifiye sekans optimizasyonlu transfer RNA'lara (tRNA'lar) ilişkin yeni veriler sunmuştur - bu, terapötik bir yaklaşım olarak etkili, güvenli ve dayanıklı olma potansiyeline sahip oldukları anlamına gelmektedir. tRNA'ların faydası, mRNA'ya kıyasla daha fazla stabiliteye sahip olmaları ve boyutlarının daha küçük olması nedeniyle lipid nanopartiküller (LNP'ler) içinde daha kolay paketlenebilmeleri açısından önemlidir. 

3. Oturum: Kutsal Kase - Akciğerlere Başarılı Teslimat

Akciğere ulaştırma kutsal kase olmaya devam ederken, bu oturumdaki konuşmalar hem viral hem de viral olmayan ulaştırma mekanizmaları için ulaştırma alanındaki nüanslı zorlukları ve fırsatları ele aldı. İletim, bir bileşiğin vücudun istenen kısmına ulaştırılması anlamına gelmektedir. Bunu başarmak için lipid nanopartiküller, viral vektörler ve hücre dışı veziküller de dahil olmak üzere çeşitli farklı yaklaşımlar ve formülasyonlar bulunmaktadır. Akciğer, etkili ilaç dağıtımı için birkaç son sınırdan biri olmaya devam etmektedir ve hem viral hem de viral olmayan dağıtım mekanizmaları için tüm ellerin güvertede olduğu bir yaklaşıma ihtiyaç duymaktadır. 

Debadyuti (Rana) Ghosh, PhD, Austin Texas Üniversitesi ve Alexandra S. Piotrowski-Daspit, PhD, Michigan Üniversitesi, her ikisi de mevcut EE bursiyerleridir ve akciğerlere başarılı bir şekilde ulaştırmak için geliştirdikleri teknolojiler, yani yeni lipid nanopartikül bileşimleri hakkında konuştular. Marc Abrams, PhD, Carbon Biosciences, CBN-1100 gibi doğal olarak oluşan ve birçok vektör gibi tercihen karaciğere gitmeyen karaciğer hedefli parvovirüs vektörlerinin geliştirilmesi üzerine bir sunum yaptı. 

Oturum 4: Nadir Genetik Hastalıklar için Gen Tedavisi ve Gen Düzenlemesi 

Gen terapisi, dünyanın dört bir yanından gelen bilim insanlarının genetik bozukluklara çare bulmak için gen terapisi ve gen düzenlemesini kullanarak çığır açan keşifler sunduğu bu oturumda merkezde yer aldı. Marianne Carlon, PhD, KU Leuven ve Greg Newby, PhD, John Hopkins Üniversitesi, KF ve diğer genetik bozuklukları ele almak için gen düzenleme teknolojilerini kullanarak yaptıkları çalışmalardan bahsetti. Ahad Rahim, PhD, University College London, Niemann-Pick Tip C hastalığının tedavisini ilerletmek için bir üniversite ile yaptığı benzersiz ortaklıktan bahsetti; bu, diğer ultra nadir hastalıklar için uygulanabilirliği olan bir geliştirme modelidir. Son olarak, Harvard Üniversitesi'nden Smriti Pandey ve Trento Üniversitesi'nden Anna Cereseto, CRISPR'deki gelişmelere genel bir bakış sundu. ("kümelenmiş düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarların" kısaltması) - araştırmacı bilim insanlarının canlı organizmaların DNA'sını seçici olarak değiştirmek için kullandıkları bir tür gen düzenleme teknolojisi - ve diğer gen düzenleme yaklaşımları, bu genetik bozuklukların tedavisi için yeni olasılıklara işaret etmektedir.  

Genel Kurul Konuşmacısı - Jeff Marrazzo: Gen Tedavisinin Geleceği

Birinci gün akşam yemeği, Spark Therapeutics, Inc. Kurucu Ortağı ve Eski Kurucu CEO'su Jeff Marrazzo'nun açılış konuşmasıyla başladı. Marrazzo'nun konuşması, gen bazlı tedavinin zorluklarından gen bazlı tedavinin geleceğine yönelik vizyonuna kadar geniş bir konu yelpazesini ele alırken, gen dağıtımının karmaşık zorluklarını çözmede disiplinler arası işbirliğinin rolünü vurgulayarak etkinliğin tonunu belirledi.

Oturum 5: KF ve Ötesinde Tıbbi Atılımlar ve Terapötik Yenilikler

Bu oturumda tıbbi araştırmalarda kaydedilen kayda değer ilerlemeler sergilenerek hastalıkların tedavisinde ve kalp hastalığı gibi endikasyonların önlenmesinde çığır açan gelişmeler ortaya kondu. NYU Grossman Tıp Fakültesi'nden Dr. Marcus Noyes, epigenetik düzenleme için transkripsiyon faktörlerini belirlemek üzere yapay zeka kullanımındaki gelişmeleri ele aldı. 

Ardından, Stanford Üniversitesi'nden Matthew Porteus, MD, PhD, KF sinüs hastalığı için sağlık hizmetlerinde devrim yaratabilecek ve hasta sonuçlarını iyileştirebilecek yeni müdahaleler hakkında sunum yaptı. Pennsylvania Üniversitesi'nden Kiran Musunuru, MD, PhD, Verve Therapeutics'in heterozigot ailesel hiperkolesterolemili kişilerde yürüttüğü Faz 1 kavram kanıtı klinik çalışması hakkında bilgi verdi. İlk sonuçlar umut verici bir güvenlik ve tolere edilebilirlik profili ortaya koymuştur; bu da gen düzenlemenin klinik gelişimde nasıl ilerlemeye başladığını göstermesi açısından cesaret vericidir. Ayrıca, denemelerin genellikle başladığı yer olan yetişkin popülasyonundan ziyade, hastalık şiddetlenmeden önce ilk olarak pediatrik popülasyonda başlayan denemelerden fayda sağlayabilecek nadir pediatrik genetik bozukluklara da değindi. Aynı yaklaşım KF'de de avantajlı olabilir çünkü KF'li çocuklar daha sağlıklı akciğerlere sahip olma eğilimindedir ve bu akciğerler hasar başlamadan önce yeni tedavilerle korunabilir. 

Oturum 6 ve 7: Yuvarlak Masa Tartışmaları - KF Terapötik Gelişimini Hızlandırmak için Nadir Gen Tedavileri Perspektifleri ve KF Gen Tedavisi Klinik Denemeleri Zorlukları 

Sempozyumun son iki oturumu olan 6. ve 7. oturumlarda bilim insanlarını, endüstri temsilcilerini ve en önemlisi FDA'yı ilgilendiren konularda interaktif yuvarlak masa tartışmaları yapıldı. Farklı disiplinlerden gelen katılımcılar arasındaki fikir alışverişi, KF tedavisi için gen bazlı tedavilerin geliştirilmesi ve ilerletilmesi konusunda canlı tartışmalara katkıda bulundu. Başarılar kabul edilirken, tartışma aynı zamanda gen bazlı tedavileri KF'li insanlara ulaştırma yolunda hala önümüzde duran zorlukları ele almaktan da geri durmadı. Tartışmalar, teslimat engellerinin üstesinden gelmek, tedavi rejimlerini optimize etmek ve uzun vadeli güvenliği sağlamak için stratejileri içeriyordu. 

Prateek Shukla, MD, U.S. FDA, KF ve diğer genetik hastalıklar için gen bazlı tedavilerin ilerlemesini hızlandırmak için klinik öncesi araştırma aşamasında ve daha sonraki klinik geliştirme aşamasında bilgi ve gelişmeleri paylaşmak için daha fazla foruma duyulan ihtiyacı tartıştı. Ayrıca, toplantıya katılan biyoteknoloji şirketi temsilcileri, halihazırda kliniklerde bulunan veya önümüzdeki yıllarda kliniklere girmeyi planlayan çok sayıda gen bazlı tedavi ile daha da zorlaşacak olan KF klinik çalışmalarına kayıt zorluklarını tartıştı. Gerçek dünya verilerinin, doğal geçmiş verilerinin ve plasebo kontrollü çalışmaların rolü de, daha önce Duchenne musküler distrofi (DMD) ilaçlarının klinik gelişiminde yer alan klinik çalışma sponsorlarının önemli girdileriyle tartışıldı. 

DMD alanından temsilciler, doktorların ve biyoteknoloji şirketlerinin nadir hastalıklara sahip kişilerin karşılaştığı zorlukların üstesinden gelmek için nasıl bir araya gelebileceklerine dair gerçek dünyadan örnekler paylaşmaya devam etti. Solid Biosciences'dan MBA Ilan Ganot, kas distrofisi alanındaki şirketlerin DMD için ilaç geliştirmeyi hızlandırmak için benimsedikleri işbirlikçi yaklaşımdan bahsetti.

Yuvarlak masa tartışmalarının işbirlikçi ruhu, katılımcılar arasında kolektif bir kararlılık duygusunu ve sponsorlar arasında anlamlı bir işbirliği ve açık tartışmaları teşvik ederek bu zorlukların üstesinden gelme kararlılığını artırdı.  

***

Sempozyum, son yıllarda gen temelli tedavilerin geliştirilmesinde kaydedilen muazzam ilerlemeyi ortaya koymuştur; bu da KF topluluğundaki herkes için, özellikle de mevcut mutasyon hedefli tedavilerden fayda görmeyen ve hala umutsuzca tedavi seçenekleri bekleyen son 10% grubundakiler için bir umut ışığıdır. Sempozyumda paylaşılan öncü çalışmalar, KF'nin çok ötesine geçerek dünya çapındaki binlerce genetik hastalığa yayılma potansiyeline de sahiptir. 

Sempozyum başkanlarımız, EE Bilimsel Danışma Kurulu Üyeleri, Patrick Harrison, PhD, Maria Limberis, PhD ve Batsheva Kerem, PhD'ye sempozyumun bu kadar başarılı geçmesini sağladıkları için minnettarız. Ayrıca sponsorlarımıza da teşekkürlerimizi sunmak isteriz, dahil olmak üzere Presenting, Dream Team ve Violet-Level sponsorları, Viatris, 4D Moleküler Terapötikler, Vertex Pharmaceuticals, Inc., ReCode Therapeutics, Boomer Esiason Vakfı, Destekleri sayesinde öğrenmek, işbirliği yapmak ve ilerlemek için bu foruma sahip olduk. EE ekibi, KF toplumunun 100%'sinin hayat kurtarıcı tedavilere sahip olduğu ve kimsenin geride kalmadığı bir geleceğe giden hızlı bir yolu işbirliği içinde çizmek için sempozyumumuzda dünya standartlarında liderleri bir araya getirme fırsatına sahip olmaktan heyecan duydu.

 

Dipnotlar