Araştırma Yayınları

Emily's Entourage, aşağıdaki yayınlarla sonuçlanan araştırmayı desteklemiştir.

KISTIK FİBROZİS DERGİSİ

October 2024

A W1282X cystic fibrosis mouse allows the study of pharmacological and gene-editing therapeutics to restore CFTR function

YAZARLAR
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges

ÖZET
This study introduces the first W1282X-specific mouse model of cystic fibrosis under endogenous regulatory control, demonstrating similar disease manifestations to other CF mouse models but revealing substantially different responses to therapeutic agents compared to the G542X model, underscoring the need for mutation-specific strategies and advancing the case for precision medicine in treating nonsense mutation-related CF.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

AVRUPA SOLUNUM DERGİSİ

Eylül 2024

Minimal fonksiyonlu CFTR mutasyonlarının CFTR modülatörleri, roflumilast ve simvastatin ile organoid kılavuzluğunda sinerjik tedavisi: kişiselleştirilmiş bir yaklaşım

YAZARLAR
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis

ÖZET
Bu çalışmada, preklinik araştırmaların CFTR modülatörleri, simvastatin ve roflumilasttan oluşan sinerjik bir tedavi rejimi ile minimal fonksiyonlu CFTR'ye sahip bir kişide başarılı bir kişiselleştirilmiş klinik tedavi rejimine nasıl rehberlik ettiği anlatılmaktadır.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

HÜCRE RAPORLARI TIP

Mayıs 2024

Prime editing, insan organoidlerinde ve hava yolu epitel hücrelerinde CFTR mutasyonlarına neden olan kistik fibrozisi işlevsel olarak düzeltir

YAZARLAR
Mattijs Bulcaen, Phe´line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon

ÖZET
Prime editing, hassas nükleotid ikameleri, eklemeler ve çıkarmalar yapabilen yeni bir CRISPR türevi genom düzenleme teknolojisidir. Burada, kistik fibrozise neden olan ve mevcut piyasa onaylı modülatör tedavileri için uygun olmayan iki mutasyon olan L227R- ve N1303K-CFTR'yi düzeltmek için prime düzenleme yaklaşımlarını sunuyoruz. CFTR geninin DNA ile düzeltilmesinin ardından, HEK293T ve 16HBE hücre hatlarında CFTR proteininin kompleks glikozilasyonunun, lokalizasyonunun ve en önemlisi işlevinin geri kazanıldığını gösteriyoruz. Bu bulgular daha sonra hastadan türetilen rektal organoidlerde ve insan burun epitel hücrelerinde doğrulanmıştır. Birincil kök hücrelerde öngörülen ve deneysel olarak tanımlanan aday hedef dışı bölgelerin analizi yoluyla, yüksek prime editör (PE) özgüllüğü ve iyileştirici bir KF gen düzenleme tedavisi potansiyeli hakkındaki önceki raporları doğruluyoruz. Translasyonel bir KF modelinde genetik stratejilerin gelecekteki taramasını kolaylaştırmak için, organoidlerde CFTR fonksiyonunun dinamik ölçümü için bir makine öğrenme algoritması geliştirilmiştir (DETECTOR: ''organoidlerde CFTR'nin hedefli düzenlemesinin tespiti'').

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

DOĞA İLETİŞİMİ 

Temmuz 2022

Kistik fibrozis ilaç testleri için çok modlu bir iPSC platformu 

YAZARLAR
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell ve Finn J. Hawkins

ÖZET
Kistik fibrozisli bireylerin bir alt kümesi mevcut CFTR modülatörlerine yanıt vermemektedir ve yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine acil ihtiyaç vardır. Bu çalışmada, üç farklı CFTR işlev bozukluğu sınıfını temsil eden yaygın veya nadir CFTR varyantlarına sahip bireylerden uyarılmış pluripotent kök hücreler kullanarak bir hava yolu epitel hücreleri paneli oluşturduk. CFTR işlevini ölçmek için, indüklenmiş pluripotent kök hücre türevli hava yolu hücrelerinde kullanılmak üzere iki yerleşik in vitro deneyi uyarladık. Hem forskolin kaynaklı şişme kullanan 3 boyutlu bir sferoid deneyinde hem de polarize mukosiliyer hava yolu epitel hücrelerinden oluşan düzlemsel kültürlerde, CFTR temel işlevinde ve CFTR modülatörlerine yanıtta genotipe özgü farklılıklar tespit ediyoruz. Bu sonuçlar, insan kaynaklı pluripotent kök hücre platformunun KF'yi incelemek ve özellikle nadir varyantların neden olduğu KF için terapötik gelişimi hızlandırmak için bir araştırma aracı olarak potansiyelini göstermektedir.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

MOLEKÜLER TEDAVI: NÜKLEIK ASITLER

Haziran 2022

Antikodon mühendisliği yapılmış transfer RNA'ları kullanılarak endojen CFTR anlamsız mutasyonlarının etkili bir şekilde bastırılması  

YAZARLAR
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck

ÖZET
Baskılayıcı tRNA'lar uzun zamandır saçma-ilişkili hastalıklar için olası bir terapötik olarak tanımlanmıştır; ancak, saçma-aracılı mRNA çürümesini (NMD) inhibe etme ve endojen transkriptlerden önemli protein translasyonunu destekleme yetenekleri memeli hücrelerinde belirlenmemiştir. Burada, antikodon düzenlenmiş (ACE)-tRNA'ların gen düzenlenmiş ölümsüzleştirilmiş insan bronş epitel (16HBEge) hücrelerinde kistik fibroz transmembran regülatör (CFTR) geninde PTC'lere neden olan kistik fibrozu (KF) baskılama kabiliyetini araştırdık. Bu çalışma, ACE-tRNA yaklaşımını, PTC içeren endojen genlerden hem mRNA hem de tam uzunlukta protein ekspresyonunu kurtarma kabiliyeti nedeniyle nonsense ile ilişkili hastalıklar için potansiyel bir bağımsız terapötik olarak ortaya koymaktadır.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

PEDİATRİK PULMONOLOJİ

Şubat 2022

Bir anket çalışması: CFTR modülatörlerinden faydalanmayan KF'li kişilerin sağlığını ve bakış açılarını anlamak

YAZARLAR
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF

ÖZET

Emily's Entourage, 10 Haziran ve 1 Temmuz 2021 tarihleri arasında, onaylı modülatörlerden yararlanamayan kistik fibrozis hastalarını hedef alan 38 soruluk anonim bir anketi sosyal medya ve e-posta yoluyla Amerika Birleşik Devletleri'nde ve dışında KF hastalarına ve KF savunuculuk gruplarına sağlık durumu, KF'nin etkisi, karşılanmamış ihtiyaçlar ve klinik araştırma ilgisine ilişkin olarak dağıtmıştır. Beş kıtada KF'li kişileri temsil eden 431 anket katılımcısı vardı. Anket sonuçları, uygun olmayan, tolerans göstermeyen veya modülatörlere erişimi olmayan KF'li kişilerin fiziksel ve ruhsal sağlıklarını etkileyen yüksek bir hastalık yüküne sahip olduklarını göstermiştir. Çoğu kişi modülatörlerden yararlananlar için mutlu olsa da, kendileri için de benzer iyileşmeleri deneyimleme fırsatı için istekli ve yeni tedavilerin klinik denemelerine katılmaya istekli.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ ULUSAL BİLİMLER AKADEMİSİ (PNAS) TUTANAKLARI

Ocak 2022

Kistik fibroz tedavisi için ekson atlayıcı antisens oligonükleotidler 

YAZARLAR
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer

ÖZET
Nonsense-aracılı mesajcı RNA (mRNA) bozunumu (NMD) CFTR-W1282X mRNA'sını bozarak düşük seviyelerde fonksiyonel CFTR proteinine yol açar. Çalışma yazarları tarafından CFTR-W1282X mRNA'sının 23. ekzonunun atlanmasını destekleyen iki antisens oligonükleotid (ASO) kokteyli geliştirilmiştir. Ortaya çıkan mRNA NMD'ye dirençlidir ve okuma çerçevesini korur. Bunun çevirisi, insan bronş epitel hücrelerinde CFTR aktivitesini iyileştiren CFTR-Δex23 proteinini üretir. Sonuçlar, W1282X mutasyonunun neden olduğu KF için bir ASO tedavisi geliştirilmesine zemin hazırlamaktadır. 

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

KISTIK FİBROZİS DERGİSİ

Aralık 2020

Amfoterisin B, kistik fibrozisli kişilerde epitelyal voltaj yanıtlarını indükler 

YAZARLAR
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

ÖZET
Marty Burke ve meslektaşları, mevcut bir ilacı - Amfoterisin B (AmB) - KF için mutasyondan bağımsız bir tedavi olarak yeniden amaçlayan öncü çalışmalarının ilerlemesini rapor ediyor. Hücre ve hayvan modellerinde yapılan önceki çalışmalar AmB'nin CFTR iyon kanalının temel işlevlerini etkili bir şekilde taklit ettiğini göstermiştir. Bu çalışmada, AmB'nin KF'li kişilerde potansiyel KF tedavilerinin etkinliğini değerlendirmek için kullanılan klinik bir biyobelirteç olan nazal potansiyel farkını (NPD) değiştirme yeteneği incelenmiştir. Modülatör kullanmayan sekiz KF hastasında AmB, CFTR aktivitesini tekrarlayan AmB ile tutarlı ve G551D-CFTR mutasyonuna sahip KF hastalarında ivacaftorun etkisine benzer NPD değişikliklerine aracılık etmiştir. 

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

PEDİATRİK PULMONOLOJİ

Nisan 2020

Ataluren/ivacaftor kombinasyon tedavisi: Nonsense mutasyonlu kistik fibrozis hastalarında iki N-of-1 çalışması

YAZARLAR
Jacelyn E. Peabody Kol, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe

ÖZET
Okuma ilacı ataluren ile kombinasyon halinde ivacaftorun nonsense mutasyonları olan KF denekleri için faydalı olabileceği hipotezini test eden klinik çalışma. İki denekte ivacaftor veya ivacaftor ve ataluren ile anlamlı bir fayda gözlenmemiştir; ancak akciğer fonksiyonu ve vücut kitle indeksinde küçük artışlar dahil olmak üzere önemi bilinmeyen bazı faydalar gözlenmiştir.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

KISTIK FİBROZİS DERGİSİ

Aralık 2019

Hasta türevli burun kültürlerinde c.3846G>A (W1282X)'in fonksiyonel olarak kurtarılması, nonsense aracılı bozulmanın ve tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahip protein modülatörlerinin inhibisyonu ile sağlanır

YAZARLAR
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear

ÖZET
W1282X-CFTR mutasyonuna sahip KF hastalarından türetilen nazal epitel hücrelerinde CFTR fonksiyonunun farmakolojik onarımını gösteren kavram kanıtlama çalışmaları. CFTR aktivitesinin sağlam restorasyonu, anlamsız mutasyonlar ('X mutasyonları') içeren transkriptleri tanıyan ve yok eden bir süreç olan anlamsız aracılı bozulma (NMD) inhibitörü ile birlikte CFTR modülatörleri ile gözlemlenmiştir.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

BİLİMSEL RAPORLAR

Kasım 2019

Minimal fonksiyonlu CFTR mutantlarının tanımlanmış bir alt kümesinin neden olduğu kistik fibroz için nanomolar-potansiyel 'ko-potansiyatör' tedavisi

YAZARLAR
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

ÖZET
Yüksek verimli tarama, CFTR1281 (W1282X mutasyonu tarafından üretilen protein ürünü) ve N1303K-CFTR dahil olmak üzere birkaç nadir CFTR mutantını aktive etmek için Ivacaftor gibi mevcut güçlendiricilerle birlikte çalışan CFTR modülatörleri olan dört ek ko-potentiatör sınıfını tanımlamak için kullanılır. Bu çalışmalar, şu anda mevcut bir tedavisi olmayan birkaç nadir CFTR mutasyonu için terapötik faydaya sahip olabilecek yeni bir modülatör paradigmasının devam eden ilerlemesini temsil etmektedir.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

DOĞA

Mart 2019

Küçük moleküllü iyon kanalları kistik fibrozis hava yolu epitelinde konak savunmasını artırır

YAZARLAR
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke

ÖZET
Illinois Urbana-Champaign Üniversitesi'nden Marty Burke'ün mevcut bir ilacı (Amfoterisin B) yeniden amaçlandırarak yeni bir KF tedavisi geliştirmeye yönelik öncü çalışması. Iowa Üniversitesi ile işbirliği içinde, KF domuzunda yapılan çalışmalar, Amfoterisin B'nin akciğer bağışıklık savunma mekanizmalarını geri kazanmadaki potansiyel terapötik faydasını ortaya koymuştur.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

DOĞA İLETİŞİMİ

Şubat 2019

Erken sonlandırma kodonlarının bastırılması için tasarlanmış transfer RNA'ları

YAZARLAR
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr., Christopher Ahern

ÖZET
CFTR genindeki W1282X gibi hastalığa neden olan anlamsız mutasyonları tanımak ve tam uzunlukta CFTR proteininin sentezine izin vermek için transfer RNA'ların (tRNA'lar) terapötik gelişimi. Bu proje Iowa Üniversitesi'nde Chris Ahern ve John Lueck tarafından yönetilmiş ve Philadelphia, PA'daki Wistar Enstitüsü ve Lexington, MA'daki CFF Therapeutics laboratuvarındaki bilim insanlarını da içermiştir. Georgia Tech'ten James Dhalman'ın terapötik tRNA'ların akciğere ulaştırılması üzerinde çalışması için sağlanan fon ile projenin ilerlemesi Emily's Entourage'ın önceliği olmaya devam etmektedir.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

KISTIK FİBROZİS DERGİSİ 

Mayıs 2018

N1303K dahil olmak üzere CFTR mutantlarının neden olduğu ve tekli güçlendiricilere yetersiz yanıt veren KF için kombinasyon güçlendirici (ko-potentiator') tedavisi

YAZARLAR
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman

ÖZET
San Francisco'daki California Üniversitesi'nde bulunan Verkman grubunun ikinci bir makalesi, ikinci bir nadir CFTR mutasyonunun (N1303K) aktivitesini önemli ölçüde artırmak için Ivacaftor'u ikinci bir güçlendirici (ortak güçlendirici) ile kullanma konseptini genişletmektedir. Daha da önemlisi, bu çalışma aynı zamanda W1282X-CFTR'nin insan nazal epitel hücrelerinde Ivacaftor ve bir ko-potentiator tarafından aktive edilebileceğinin ilk gösterimini de içermektedir. 

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

KISTIK FİBROZİS DERGİSİ 

Ocak 2017

W1282X CFTR nonsense mutasyonu için homozigot olan bir KF hastasında CFTR potansiyatörü ivacaftor ile gözlenen terapötik fayda

YAZARLAR
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe

ÖZET
Birmingham'daki Alabama Üniversitesi'nde Steven M. Rowe MD tarafından yürütülen klinik çalışma, W1282X homozigot bir KF deneğinde Ivacaftor (VX-770) kullanımının önemli terapötik faydasını ortaya koymuştur. Klinik faydalar - pulmoner alevlenmelerin azalması, kilo alımı, insülin kullanımının azalması - bu KF ilacının W1282X KF deneklerinde etiket dışı kullanımını desteklemektedir.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ

BİYOLOJİK KİMYA DERGİSİ

Kasım 2016

Düzelticiler ve Güçlendiriciler Kesik W1282X-Kistik Fibroz Transmembran Düzenleyici (CFTR) Çeviri Ürününün İşlevini Kurtarır

YAZARLAR

Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman

ÖZET
Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco'da (UCSF) Alan Verkman, MD, PhD tarafından yürütülen ilaç keşif projesi. Çalışma, W1282X mutasyonu tarafından üretilen kesilmiş CFTR formu için güçlü 'düzelticiler' ve 'güçlendiriciler' tanımladı ve W1282X mutasyonu için kullanılanlara benzer bir terapötik yaklaşımı doğruladı. delF508.

YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ